Understanding the role and regulation of human cytomegalovirus UL97 kinase

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ヒトサイトガロウイルス（HCMV）のコードするUL97キナーゼは宿主のコードするサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の機能ホモログであり、ウイルスCDKとも呼ぶ。UL97は抗ウイルス薬ガンシクロビルをリン酸化し、活性化することに加えて、2021年に米国で承認されたマリバビルの標的であるなどHCMV感染制御において重要な因子である。そこで申請者は、(i)UL97の新規キナーゼ基質の同定およびそのリン酸化の意義の解明、そして(ii)キナーゼ活性調節蛋白質の同定および活性制御機構の解明を目指している。令和3年度までにUL97の相互作用因子の一つDNAJA1（HSP40相同体）をUL97の新規基質として同定した。令和4年度は、DNAJA1遺伝子をCRISPR/Cas9システムによりゲノム編集した線維芽細胞（hTERT-BJ1）を単クローン化し、DNAJA1 欠損細胞を樹立した。DNAJA1 欠損細胞においてもHCMVは増殖したが、コントロール細胞に比べて約3倍程度ウイルス量が減少した。また、HCMVと同じくヒトヘルペスウイルスである単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）感染においてもDNAJA1はリン酸化され、そしてDNAJA1の不在はHSV-1の増殖を遅延することを見出した。以上より、HCMVおよびHSV-1感染においてDNAJA1は正の制御因子であることが示された。異なる２つのウイルスにおいて、感染に伴うDNAJA1のリン酸化が誘導されていることから、DNAJA1のリン酸化がウイルス感染において重要である可能性が示唆される。また、DNAJA1のリン酸化は通常の細胞周期においても誘導されており、その責任キナーゼはCDKの可能性が高いことを示すデータを得た。DNAJA1のリン酸化の意義を解明することは、ウイルス学、そして細胞周期・癌分野の理解にも貢献することが期待できる。