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Understanding the role and regulation of human cytomegalovirus UL97 kinase

了解人巨细胞病毒 UL97 激酶的作用和调节

基本信息

批准号：
21K07046
负责人：
岩堀聡子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトサイトガロウイルス（HCMV）のコードするUL97キナーゼは宿主のコードするサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の機能ホモログであり、ウイルスCDKとも呼ぶ。UL97は抗ウイルス薬ガンシクロビルをリン酸化し、活性化することに加えて、2021年に米国で承認されたマリバビルの標的であるなどHCMV感染制御において重要な因子である。そこで申請者は、(i)UL97の新規キナーゼ基質の同定およびそのリン酸化の意義の解明、そして(ii)キナーゼ活性調節蛋白質の同定および活性制御機構の解明を目指している。令和3年度までにUL97の相互作用因子の一つDNAJA1（HSP40相同体）をUL97の新規基質として同定した。令和4年度は、DNAJA1遺伝子をCRISPR/Cas9システムによりゲノム編集した線維芽細胞（hTERT-BJ1）を単クローン化し、DNAJA1 欠損細胞を樹立した。DNAJA1 欠損細胞においてもHCMVは増殖したが、コントロール細胞に比べて約3倍程度ウイルス量が減少した。また、HCMVと同じくヒトヘルペスウイルスである単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）感染においてもDNAJA1はリン酸化され、そしてDNAJA1の不在はHSV-1の増殖を遅延することを見出した。以上より、HCMVおよびHSV-1感染においてDNAJA1は正の制御因子であることが示された。異なる２つのウイルスにおいて、感染に伴うDNAJA1のリン酸化が誘導されていることから、DNAJA1のリン酸化がウイルス感染において重要である可能性が示唆される。また、DNAJA1のリン酸化は通常の細胞周期においても誘導されており、その責任キナーゼはCDKの可能性が高いことを示すデータを得た。DNAJA1のリン酸化の意義を解明することは、ウイルス学、そして細胞周期・癌分野の理解にも貢献することが期待できる。

The function of CDK is to reduce the risk of HCMV infection and to reduce the risk of HCMV infection. UL97 is an important factor in the control of HCMV infection by 2021. The applicant shall,(i) clarify the meaning of the new regulation of UL97,(ii) clarify the definition of the identity of active regulatory proteins and the definition of active regulatory mechanisms. The interaction factor of UL 97 is determined by DNA JA 1 (HSP40). In 2010 and 2014, DNAJA1 gene CRISPR/Cas9 gene expression was established in the genome of hTERT-BJ1 cells. The number of HCMV cells in the damaged cells increased by about 3 times compared with that in the damaged cells. HCMV infection is caused by DNA JA 1 and not by HSV-1. The above mentioned HCMV and HSV-1 infection can be prevented by DNA JA 1. The possibility of DNA JA 1 acidification being induced by DNA JA 1 infection is also indicated. DNAJA1 is highly reactive in the cell cycle. The significance of DNAJA1 gene expression in cell biology and its contribution to the understanding of cell cycle and cancer differentiation is expected.