RNA編集不全によって引き起こされる遺伝性脳症の病態形成機構の解明

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エカルディ・グティエール症候群(AGS)はインターフェロン(IFN)の発現異常に起因する脳症を主症状とする遺伝性免疫疾患である。原因遺伝子にはRNA編集酵素ADAR1や自然免疫センサーMDA5などが報告されている。最近、内在する2本鎖RNAをADAR1が編集することで構造を緩め、MDA5による非自己としての認識を回避する機構が存在することがわかってきた。すなわち、この機構の破綻がAGS発症のメカニズムと考えられるが、現状ではAGS主症状である脳症を再現できるモデル動物は存在しない。そこで本研究では、新たに樹立したADAR1遺伝子AGS型点変異ノックイン(AGS KI)マウスを用いて、AGS脳症の病態形成機構の解明を目的とした。初年度の解析から、本マウスが、RNA編集の低下、MDA5活性化に起因するインターフェロン誘導遺伝子群(ISG)の発現上昇、グリオーシスを伴う白質病変を呈すことを見出した。さらにADAR1の2つのisoform(p150とp110)のうち、p150の編集低下がAGS KIマウスにおける病態形成の原因であることを突き止めた。そこで2年目は、ADAR1 p150あるいはp110選択的欠損(KO)マウスを用いてMDA5を活性化する基質の探索を行った。各isoform KOマウスにおけるRNA編集部位を網羅的に解析することで、ADAR1 p150特異的編集部位を特定し、そのうえでAGS KIマウスにおいて編集効率が著しく低下する部位を決定した。