炎症抑制能を有する腸管上皮間リンパ球の分化誘導機構の解明

阐明具有抗炎能力的肠上皮间淋巴细胞的分化诱导机制

• 批准号: 21K07084
• 负责人: 大野 恵子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07084/
• 关键词: 腸管上皮間リンパ球; 転写因子; 炎症性腸疾患

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患(Inflammatory bowel disease;IBD)は、慢性消化管炎症をきたす疾患であり、本邦でも増加の一途を辿っている。腸管粘膜には炎症励起に関与するヘルパーT細胞と、炎症抑制に関与する制御性T細胞が存在するが、これらの免疫細胞のバランスが腸管免疫の恒常性維持に重要であり、腸管免疫の恒常性の破綻がIBDの病態の一つとして考えられている。近年、腸管上皮間にCD4とCD8αを両方発現するユニークな細胞集団(CD4IEL)が存在し、炎症抑制能を有し、IBD患者で減少することから、CD4IELの分化誘導機構の解明がIBDの新規治療開発に重要であると考えられる。CD4IELの分化にはレチノイン酸、TGFβ、IFNγなどのサイトカインや腸内細菌の存在が必須であり、それらのシグナルにより誘導されるThPOKの減弱とT-bet, Runx3の上昇など転写因子の発現変化が必要である。一方で、なぜCD4IELが腸管上皮間のみでしか観察されないのかは不明である。近年、2光子顕微鏡の使用により、腸管内における免疫細胞の局在、動態を解析することができるようになっており、本研究では、腸管上皮間CD4IELの動態を含め、分化に関わる詳細な制御機構を明らかにすることを目的として検討を行った。腸管にホーミングするにはT細胞はCCR9、α4β7といった因子を発現しており、腸管内のT細胞を中心にCCR9、α4β7の発現を解析した。腸管粘膜固有層内におけるCCR9、α4β7の発現は高かったものの、腸管上皮内に存在するT細胞での発現は減弱していた。さらに興味深いことに、腸管内において粘膜固有層、腸管上皮内を往来できる制御性T細胞においては発現が維持されていることを見出した。また、腸管上皮間リンパ球のsingle cell RNA-sequence解析を行い、CD4IELの分化過程における遺伝子発現解析を行った。

Inflammatory bowel disease (IBD) is a disease of chronic digestive tract inflammation. Intestinal mucosa is related to inflammation excitation, inflammation inhibition, and the existence of regulatory T cells. Immune cell activation is important for the maintenance of intestinal immune homeostasis. Deficiencies in intestinal immune homeostasis are associated with the pathogenesis of IBD. In recent years, the discovery of CD4 and CD8 α in intestinal epithelium, the existence of CD4 IEL, the inhibition of inflammation, the decrease of IBD patients, the elucidation of CD4 IEL differentiation induction mechanism, and the development of new treatments for IBD are important. The differentiation of CD4 IEL is necessary for the existence of intestinal bacteria, such as acid, TGFβ and IFNγ, and the decrease of ThPOK, the increase of T-bet and Runx3, and the development of transcription factors. One side,<$CD4 IEL, intestinal epithelial space, In recent years, the use of 2-photon microscopes has led to the analysis of the dynamics of immune cells in the intestinal tract. In this study, the dynamics of CD4 IEL in the intestinal epithelium has been discussed in detail. The expression of CCR9 and α 4 β 7 in T cells in the gut is analyzed. CCR9 and α4β7 were found in the lamina propria of intestinal mucosa, and T cells were found in the epithelium of intestinal mucosa. The expression of T cells in intestinal mucosa and intestinal epithelium was observed in the intestine. Analysis of single cell RNA-sequence in intestinal epithelial cells, analysis of gene expression in CD4 IEL differentiation