炎症抑制能を有する腸管上皮間リンパ球の分化誘導機構の解明

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潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患(Inflammatory bowel disease;IBD)は、慢性消化管炎症をきたす疾患であり、本邦でも増加の一途を辿っている。腸管粘膜には炎症励起に関与するヘルパーT細胞と、炎症抑制に関与する制御性T細胞が存在するが、これらの免疫細胞のバランスが腸管免疫の恒常性維持に重要であり、腸管免疫の恒常性の破綻がIBDの病態の一つとして考えられている。近年、腸管上皮間にCD4とCD8αを両方発現するユニークな細胞集団(CD4IEL)が存在し、炎症抑制能を有し、IBD患者で減少することから、CD4IELの分化誘導機構の解明がIBDの新規治療開発に重要であると考えられる。CD4IELの分化にはレチノイン酸、TGFβ、IFNγなどのサイトカインや腸内細菌の存在が必須であり、それらのシグナルにより誘導されるThPOKの減弱とT-bet, Runx3の上昇など転写因子の発現変化が必要である。一方で、なぜCD4IELが腸管上皮間のみでしか観察されないのかは不明である。近年、2光子顕微鏡の使用により、腸管内における免疫細胞の局在、動態を解析することができるようになっており、本研究では、腸管上皮間CD4IELの動態を含め、分化に関わる詳細な制御機構を明らかにすることを目的として検討を行った。腸管にホーミングするにはT細胞はCCR9、α4β7といった因子を発現しており、腸管内のT細胞を中心にCCR9、α4β7の発現を解析した。腸管粘膜固有層内におけるCCR9、α4β7の発現は高かったものの、腸管上皮内に存在するT細胞での発現は減弱していた。さらに興味深いことに、腸管内において粘膜固有層、腸管上皮内を往来できる制御性T細胞においては発現が維持されていることを見出した。また、腸管上皮間リンパ球のsingle cell RNA-sequence解析を行い、CD4IELの分化過程における遺伝子発現解析を行った。