mTORC1-dependent control of mRNA translation in liver cancer

本研究課題では、過剰な栄養によって引き起こされる肥満誘導性がんにおけるがん発症・進展の分子機構の一端を解明することを目的としている。これまでに申請者は、栄養素のセンサーであるmTORC1シグナル伝達経路が、タンパク質合成およびミトコンドリアの分裂・活性化を同時に促進し、がん細胞のエネルギーバランス維持に重要な役割を果たしていることを証明してきた。しかしながら、個体がんにおいてもこのようなｍTORC1シグナル伝達経路によるエネルギー恒常性維持機構が働いているのかは不明であった。2022年度は、昨年度樹立した様々な遺伝子欠損マウスの解析を行った。がんモデルマウスを用いてポリソームプロファイリングを行い、抵抗性に関わるmRNA群を単離しRNA-seqによる解析を行った。データ解析に関しては、カロリンスカ研究所の共同研究グループにRNA-seqデータの解析を依頼した。結果、ERに取り込まれるようなタンパク質をコードするmRNA群の翻訳活性が、非がん部に比べてがん部で活性化していた。さらに、その他の共同研究者ともオンラインミーティング行い議論を進めており、学会等においても発表を行い議論を進めている。本研究課題の遂行は、これまでのモデルと全く異なるがん組織における「エネルギーバランス維持のための疾患オルガネラ相互作用の動的変化」という新たな概念を生み出し、肥満にともなうがんの発症機構の一端を明らかにできると考えている。さらに、2022年4月にはmRNA制御による新たな肥満制御機構に関する論文を、国際的にも評価されているCell Metabolism誌に、最終責任著者として発表することができた。以上のように本研究課題の進捗状況は、当初の計画以上に進展している。

本研究課題では、過剰な栄養によって引き起こされる肥満誘導性がんにおけるがん発症・進展の分子機構の一端を解明することを目的としている。これまでに申請者は、栄養素のセンサーであるmTORC1シグナル伝達経路が、タンパク質合成およびミトコンドリアの分裂・活性化を同時に促進し、がん細胞のエネルギーバランス維持に重要な役割を果たしていることを証明してきた。しかしながら、個体がんにおいてもこのようなｍTORC1シグナル伝達経路によるエネルギー恒常性維持機構が働いているのかは不明であった。2022年度は、昨年度樹立した様々な遺伝子欠損マウスの解析を行った。がんモデルマウスを用いてポリソームプロファイリングを行い、抵抗性に関わるmRNA群を単離しRNA-seqによる解析を行った。データ解析に関しては、カロリンスカ研究所の共同研究グループにRNA-seqデータの解析を依頼した。結果、ERに取り込まれるようなタンパク質をコードするmRNA群の翻訳活性が、非がん部に比べてがん部で活性化していた。さらに、その他の共同研究者ともオンラインミーティング行い議論を進めており、学会等においても発表を行い議論を進めている。本研究課題の遂行は、これまでのモデルと全く異なるがん組織における「エネルギーバランス維持のための疾患オルガネラ相互作用の動的変化」という新たな概念を生み出し、肥満にともなうがんの発症機構の一端を明らかにできると考えている。さらに、2022年4月にはmRNA制御による新たな肥満制御機構に関する論文を、国際的にも評価されているCell Metabolism誌に、最終責任著者として発表することができた。以上のように本研究課題の進捗状況は、当初の計画以上に進展している。