MyD88阻害によるKRAS変異大腸がんの新規治療法の開発

利用 MyD88 抑制开发 KRAS 突变结直肠癌新疗法

• 批准号: 21K07114
• 负责人: 梶野 リエ
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07114/
• 关键词: 大腸がん; 大腸がんマウスモデル; 大腸腫瘍オルガノイド; KRAS変異

がんの薬物療法は、正常細胞への悪影響が少なく効果的にがん細胞の増殖を抑制するものが理想的である。大腸がんに対する化学療法は進歩しているが、治療効果は十分とは言い難く、新たな治療戦略が求められている。私たちはこれまでに、MyD88の機能阻害が腸管正常細胞の増殖には大きく影響せずにWnt経路に変異を持つ大腸腫瘍細胞の増殖を抑制し、細胞死を誘導することを明らかにした。また、その効果はKras変異があると低下することを示唆する結果を得た。本研究では、大腸腫瘍細胞のKras変異がMyD88阻害による増殖抑制・細胞死誘導に対して抵抗性をもたらす分子メカニズムを解明し、Kras変異の影響を打ち消す標的因子の候補を得ることを目的としている。前年度実施したRNA-seq解析の結果から挙げられた標的因子の候補について、今年度はまずヒト検体を対象とした各種データベースの情報を元に候補因子の絞り込みを行い、解析に進めるため優先順位をつけた。絞り込んだ候補因子のうち、3つの遺伝子について解析を進めた。マウス腸管腫瘍由来のオルガノイド培養や二次元培養、ヒト大腸がん細胞において発現を抑制させたところ、1つの遺伝子については増殖・生存への影響が顕著に見られ、1つの遺伝子の遺伝子については弱く見られた。また、今後の検討に用いる大腸がんマウスモデルの作出を終えた。さらに研究を進め、候補因子の中から腫瘍細胞の増殖・生存を抑制し、かつ正常細胞への悪影響が少ない標的因子を同定することにより、革新的な大腸がん治療戦略を開発する基盤につながることが期待される。

The drug therapy is ideal for reducing the effects on normal cells and inhibiting cell proliferation. Chemotherapy has been developed in the large intestine, and the results of treatment have been very difficult. MyD88 inhibits the proliferation of normal intestinal cells, inhibits the proliferation of colorectal cancer cells, and induces cell death. The result is that The aim of this study is to identify the candidate factors for MyD88 inhibition, proliferation inhibition, cell death induction, and resistance. The results of RNA-seq analysis in the previous year include candidate factors for target factors, candidate factors for target factors in the current year, candidate factors for target factors in the current year, candidate factors in the current year.绞り込んだ候补因子のうち、3つの遗伝子について解析を进めた。The origin of intestinal cancer is culture, secondary culture, inhibition of cell proliferation, inhibition of survival, and inhibition of cell proliferation. In the future, we'll discuss how to make a decision. In addition, the research progress, candidate factors, such as tumor cell proliferation and survival inhibition, normal cell proliferation and impact of small target factors, innovation of large intestine treatment strategy development, and so on.

项目成果

Wnt経路に変異を持つ腸管腫瘍細胞においてMyD88の機能抑制が合成致死をもたらすメカニズムの解明

阐明抑制 MyD88 功能导致 Wnt 通路突变的肠道肿瘤细胞综合致死的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujimoto;M.;Kamiyama;M.;Fuse;K.;Ryuno;H.;Odawara;T.;Furukawa;N.;Yoshimatsu;Y.;Watabe;T.;Michaela;P.-M.;Veronika;S.;Tahara;H.;Hayakawa;Y.;Sato;T.;Takeda;K.;Naguro;I. and Ichijo;H.;梶野 リエ
• 通讯作者: 梶野 リエ