MyD88阻害によるKRAS変異大腸がんの新規治療法の開発

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がんの薬物療法は、正常細胞への悪影響が少なく効果的にがん細胞の増殖を抑制するものが理想的である。大腸がんに対する化学療法は進歩しているが、治療効果は十分とは言い難く、新たな治療戦略が求められている。私たちはこれまでに、MyD88の機能阻害が腸管正常細胞の増殖には大きく影響せずにWnt経路に変異を持つ大腸腫瘍細胞の増殖を抑制し、細胞死を誘導することを明らかにした。また、その効果はKras変異があると低下することを示唆する結果を得た。本研究では、大腸腫瘍細胞のKras変異がMyD88阻害による増殖抑制・細胞死誘導に対して抵抗性をもたらす分子メカニズムを解明し、Kras変異の影響を打ち消す標的因子の候補を得ることを目的としている。前年度実施したRNA-seq解析の結果から挙げられた標的因子の候補について、今年度はまずヒト検体を対象とした各種データベースの情報を元に候補因子の絞り込みを行い、解析に進めるため優先順位をつけた。絞り込んだ候補因子のうち、3つの遺伝子について解析を進めた。マウス腸管腫瘍由来のオルガノイド培養や二次元培養、ヒト大腸がん細胞において発現を抑制させたところ、1つの遺伝子については増殖・生存への影響が顕著に見られ、1つの遺伝子の遺伝子については弱く見られた。また、今後の検討に用いる大腸がんマウスモデルの作出を終えた。さらに研究を進め、候補因子の中から腫瘍細胞の増殖・生存を抑制し、かつ正常細胞への悪影響が少ない標的因子を同定することにより、革新的な大腸がん治療戦略を開発する基盤につながることが期待される。