PTK6ファミリーキナーゼの生理学的意義の解明と病態解析への応用

本研究の目的は、生体内機能が解明されていないチロシンキナーゼファミリーであるPTK6ファミリーキナーゼの生理機能とその破綻による病態形成機構を明らかにすることである。非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーの１つであるPTK6ファミリーキナーゼ（PFK）は系統樹上でSRCファミリーキナーゼ（SFK）に最も近く分類されるもののSFKからは独立した固有のファミリーを形成している。その生理学的・病態生理学的機能は未だ不明である。そこで本研究ではマウス受精卵を用いたCRISPR/Casゲノム編集により３つのPFK（Ptk6、Srms、Frk）を同時に欠損させたPFK三重欠損マウス作製して解析を行い、以下の成果を得た。1)PFK三重欠損マウスでは回腸における腸上皮再生能ならびにオルガノイド形成能が著しく阻害された。2)PFK三重欠損マウスの回腸上皮細胞を用いたRNA-seq解析の結果、IL-22/STAT3経路により制御される粘膜免疫反応に関わる分子群の発現亢進が見られた。3) PFK三重欠損マウスの腸内細菌叢のメタゲノム解析の結果、欠損マウスの約半数で回腸における腸内細菌叢の構成に変化が見られた。4) PFK三重欠損マウスでは約30%のマウスに眼および皮膚に感染性病変を生じることがわかった。以上のことから、今まで生理的機能が不明であったPFKが回腸および他の粘膜組織での微生物に対する粘膜免疫や恒常性維持に重要な役割を持つことを明らかにした。本研究成果は原因不明の疾患であるクローン病に対する将来的な治療法・予防法の開発につながることが期待される。

本研究の目的は、生体内機能が解明されていないチロシンキナーゼファミリーであるPTK6ファミリーキナーゼの生理機能とその破綻による病態形成機構を明らかにすることである。非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーの１つであるPTK6ファミリーキナーゼ（PFK）は系統樹上でSRCファミリーキナーゼ（SFK）に最も近く分類されるもののSFKからは独立した固有のファミリーを形成している。その生理学的・病態生理学的機能は未だ不明である。そこで本研究ではマウス受精卵を用いたCRISPR/Casゲノム編集により３つのPFK（Ptk6、Srms、Frk）を同時に欠損させたPFK三重欠損マウス作製して解析を行い、以下の成果を得た。1)PFK三重欠損マウスでは回腸における腸上皮再生能ならびにオルガノイド形成能が著しく阻害された。2)PFK三重欠損マウスの回腸上皮細胞を用いたRNA-seq解析の結果、IL-22/STAT3経路により制御される粘膜免疫反応に関わる分子群の発現亢進が見られた。3) PFK三重欠損マウスの腸内細菌叢のメタゲノム解析の結果、欠損マウスの約半数で回腸における腸内細菌叢の構成に変化が見られた。4) PFK三重欠損マウスでは約30%のマウスに眼および皮膚に感染性病変を生じることがわかった。以上のことから、今まで生理的機能が不明であったPFKが回腸および他の粘膜組織での微生物に対する粘膜免疫や恒常性維持に重要な役割を持つことを明らかにした。本研究成果は原因不明の疾患であるクローン病に対する将来的な治療法・予防法の開発につながることが期待される。