A novel function of LATS kinases in cancer progression via liquid-liquid phase separation

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中心体や核小体などを含む非膜性細胞内小器官の形成と維持やヘテロクロマチンの形成には液-液相分離（LLPS）現象と呼ばれる高分子の相分離凝集が関わっていると考えられている。LLPSの異常はがんを含む複数の疾病発症に関連することが示唆されている。これまでに、我々はLATS2キナーゼの新たなリン酸化標的として核小体構成因子であるPHF6を同定した。本研究では、LATS1/2自体あるいはPHF6を含むリン酸化標的タンパク質群が中心体や核小体などの非膜性細胞内小器官に集積する分子機序とLLPSの関係を明らかにし、がん悪性化におけるLLPSの新たな機能を解明することを目指す。本年度はほぼ計画どおり順調に実験が進み以下の研究成果を得た。①子宮頸がん細胞株HeLa-S3においてLATS2により特定の部位でリン酸化されたPHF6（p-PHF6）はUV照射で増加し、核スペックルの構成因子SC35と部分的に共局在していた。PHF6自体もUV照射で核小体から核質へ移行した。②これまでに我々はUV照射によって自己リン酸化したLATS2（p-LATS2）が活性化して、CDK阻害因子p21の特定部位をリン酸化することを報告しているので、リン酸化型p21（p-p21）およびp-LATS2についても核内の局在を調べたところ、p-LATS2やp-p21も核スペックルに局在することを見出した。③大腸菌発現系により精製したGFP-LATS2融合タンパク質を用いてin vitroで液滴化現象を実証するための最適条件の検討は引き続き行っている。これらの結果は、LATS2、PHF6、p21の3分子が協調してしてLLPS現象の影響下で機能している可能性を示唆している。