胃がん関連長鎖non-coding RNAによるストレス顆粒と発がん機構の解析

申請者らは先行実験により、慢性胃炎および胃がんで発現が亢進する長鎖非コードRNA（lncRNA） TM4SF1AS1が、ストレス顆粒の形成促進とアポトーシスの抑制に関与することを明らかにしたが、その詳細なメカニズムはまだ不明である。TM4SF1AS1と相互作用することが示唆されたRACK1は、MTK1とp38/JNKの活性化を介してアポトーシスを引き起こす一方、ストレス顆粒内に隔離されアポトーシスが抑制されることが報告されている。TM4SF1AS1の過剰発現によって形成促進されたストレス顆粒にはRACK1が局在し、TM4SF1AS1のノックダウンはストレス顆粒の減弱とアポトーシスを誘導するため、TM4SF1AS1とRACK1によるアポトーシスへの影響と機能的関連についてダブルノックダウン実験により検証した。その結果、TM4SF1AS1のノックダウンにより誘導されたアポトーシスは、その後のRACK1のノックダウンによって抑制されることが示唆された。またTM4SF1AS1がストレス顆粒形成を促進するメカニズムについて検討した。ストレス顆粒の形成には、翻訳開始因子eIF2αのリン酸化による翻訳開始阻害が大きく関与するが、ウェスタンブロットではTM4SF1AS1の過剰発現やノックダウンはeIF2αのリン酸化に影響しなかった。一方、eIF4F複合体による翻訳開始の阻害がノンカノニカルなストレス顆粒の形成に関与することが報告されており、TM4SF1AS1が4E-BP1のリン酸化に影響を与えるかどうかを検証した。TM4SF1AS1の過剰発現は4E-BP1のリン酸化を抑制し、一方でノックダウンは4E-BP1のリン酸化を亢進することが明らかとなった。以上から、TM4SF1AS1はeIF4F複合体による翻訳開始に影響し、ノンカノニカルなストレス顆粒の形成に関与する可能性が示唆された。

申請者らは先行実験により、慢性胃炎および胃がんで発現が亢進する長鎖非コードRNA（lncRNA） TM4SF1AS1が、ストレス顆粒の形成促進とアポトーシスの抑制に関与することを明らかにしたが、その詳細なメカニズムはまだ不明である。TM4SF1AS1と相互作用することが示唆されたRACK1は、MTK1とp38/JNKの活性化を介してアポトーシスを引き起こす一方、ストレス顆粒内に隔離されアポトーシスが抑制されることが報告されている。TM4SF1AS1の過剰発現によって形成促進されたストレス顆粒にはRACK1が局在し、TM4SF1AS1のノックダウンはストレス顆粒の減弱とアポトーシスを誘導するため、TM4SF1AS1とRACK1によるアポトーシスへの影響と機能的関連についてダブルノックダウン実験により検証した。その結果、TM4SF1AS1のノックダウンにより誘導されたアポトーシスは、その後のRACK1のノックダウンによって抑制されることが示唆された。またTM4SF1AS1がストレス顆粒形成を促進するメカニズムについて検討した。ストレス顆粒の形成には、翻訳開始因子eIF2αのリン酸化による翻訳開始阻害が大きく関与するが、ウェスタンブロットではTM4SF1AS1の過剰発現やノックダウンはeIF2αのリン酸化に影響しなかった。一方、eIF4F複合体による翻訳開始の阻害がノンカノニカルなストレス顆粒の形成に関与することが報告されており、TM4SF1AS1が4E-BP1のリン酸化に影響を与えるかどうかを検証した。TM4SF1AS1の過剰発現は4E-BP1のリン酸化を抑制し、一方でノックダウンは4E-BP1のリン酸化を亢進することが明らかとなった。以上から、TM4SF1AS1はeIF4F複合体による翻訳開始に影響し、ノンカノニカルなストレス顆粒の形成に関与する可能性が示唆された。