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非腫瘍組織における加齢性遺伝的変化の解析－がん間質発生機序との関連を探る－

非肿瘤组织中与年龄相关的遗传变化分析 - 探索与癌基质发育机制的关系 -

基本信息

批准号：
21K07133
负责人：
梅津知宏
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、「加齢に伴う遺伝的変化が間質系の細胞にも生じているのではないか」「加齢性の遺伝的変化の生じた間質細胞が、一見正常に見える前がん病変の微小環境を形成しているのではないか」との着想から、臨床サンプルを用いた全エクソーム解析と培養モデル系によるメカニズム解析によって、これまで一定の見解を示すことのできていなかったがん関連間質細胞の遺伝的変化について明確な解答を導き出すことを目的とした。初年度のR3年度では、研究計画に従い肺癌患者23検体、膵癌患者10検体を用いてエクソーム解析を行い、非腫瘍部と腫瘍部との体細胞変異を比較検討した結果、腫瘍部では、KRAS, TP53, PIK3CA, SMAD4などのドライバー変異が抽出された。一方、間質組織からも体細胞変異が抽出されたものの、いわゆる上記のようなドライバー変異は検出されず、VUS変異と考えられた。R4年度では、このVUS変異およびその病態に関与が不明であるパッセンジャー変異に注目して解析を進めた。がん間質だけでなくその個体における加齢性遺伝的変化の検出を目論み、cell free DNA（cfDNA）からの体細胞変異の抽出を行った。その結果、癌患者由来cfDNAだけでなく健常者由来cfDNAからもVUSを含む体細胞変異が抽出された。この意義不明の変異を可視化および意義付けするために、SigProfilerを用いてmutational signature解析を行った。肺癌患者および健常者由来cfDNAを用いて行ったエクソームシーケンスのVCFファイルを用いてde novoおよびCOSMICにカタログ化されたmutational signatureへのアノテーションを行い、健常者由来cfDNA特有のmutational signatureの存在を確認した。

, this study では "add 齢に with う heritage 伝が variations of stromal cell のにも raw じているのではない" か "add 齢の heritage 伝 variations of の raw じがた stroma cells, a see normal にえる before がん disease - の tiny environment を form しているのではない" かと think のから, clinical サンプルを with いた full エクソーム parsing と cultivate モデル department によるメカニズム parsing によって, これまで certain の insights を shown すことのできていなかったがん masato even mesenchymal cells の heritage 伝 variations of についな solutions を guide き a clear てすことを purpose とした. Early annual の R3 annual では, research projects に従い 23 patients with lung cancer 検, Cui carcinoma 10 検を with いてエクソーム parsing line をい, not swollen sores と swollen sores との somatic - different を compare beg し検た results, swollen sores では, KRAS, TP53, PIK3CA, SMAD4なバドラドラバババ mutation が extraction された. Side, interstitial tissue からも somatic - different が spare されたものの, いわゆる written のようなドライバー - different は検 out されず, VUS - different と exam えられた. R4 annual では, この VUS - different およびその pathological に masato and unknown がであるパッセンジャー - different に attention して parsing を into めた. がん interstitial だけでなくその individual における plus 齢 sex but 伝 - の検 out を MuLun み, cell free DNA (cfDNA) からの somatic cell line - different の drew をった. その results, cancer patients origin cfDNA だけでなく health is often the origin cfDNA からも VUS を containing む somatic - different が spare された. The <s:1> has an unclear <s:1> variation and を visualizes the および meaning. The けするために and SigProfilerを parse the を lines った using the てmutational signature. Patients with lung cancer および health is often the origin cfDNA を with いて line ったエクソームシーケンスの VCF ファイルを with いて DE novo および COSMIC にカタログ change された mutational signatureへアノテアノテショショをを row へ, origin of healthy people cfDNA specific <s:1> mutational signature <e:1> existence を confirmation たた.