臨床応用を指向したがん悪液質病態解明

阐明癌症恶病质病理并考虑临床应用

• 批准号: 21K07140
• 负责人: 小島 康
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07140/
• 关键词: 悪液質; 大腸がん; がん; プロテオミクス

多くの進行がん患者は、骨格筋萎縮を主徴とする「がん悪液質」に苦しむことが多い。しかし、その病態生理は不明な点が多く、根本的な治療方法は開発されていない。申請者らは、がん悪液質モデルマウスを解析したところ、骨格筋より、むしろ肝臓で激しい代謝変化が生じることを見出した。さらに悪液質肝臓では代謝産物であるNAD（nicotinamide adenine dinucleotide）濃度が半減すること、そしてNAD消費酵素であるNNMTおよびCD38の発現が上昇することを観察した。NADは、酸化還元反応の補酵素として、またSirtuinやPARPなど重要な生理機能に関わる酵素の基質として働く代謝物である。近年、NADの細胞内濃度減少は、ヒトの骨格筋萎縮や神経変性と強く相関することを示唆する報告が相次いでいる。NNMT (nicotinamide N-methyltransferase)は、NAD合成の原材料であるNAM（nicotinamide）をMNA(1-methyl-nicotinamide)に変換する。MNAは尿中に排出されるので、NNMT活性上昇は、NAM濃度低下、NAD合成抑制につながると想定されている。CD38は、NADを分解する酵素である。CD38 ノックアウトマウスでは、生体のNAD濃度が劇的に上昇することが報告されている（肝臓では10倍近く上昇）。この表現型は、CD38が、生体でNAD濃度をコントロールしている主要酵素であることを強く示唆している。NNMTおよびCD38は、NADサルベージ回路から、それぞれNAMおよびNADを取り除き、生体の総NAD量を減少する方向に作用する。本研究では、NNMT阻害剤およびCD38阻害剤を悪液質モデルマウスに投与して検証して、悪液質におけるNAD代謝に与える影響、および悪液質治療薬としての可能性を探ることを目的とする

Many patients are suffering from bone marrow atrophy, which is characterized by "fluid quality" and "suffering". There are many unknown physiological points, and the fundamental treatment methods are developed. The applicant shall be responsible for the analysis of the substance and the metabolism of the substance. NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) concentrations in the plasma decreased by half, while NNMT and CD38 levels increased. NAD, Sirtuin and PARP are enzymes that are important for physiological functions. In recent years, there have been reports of decreased intracellular concentrations of NAD, bone marrow atrophy, and neurogenesis. NNMT (nicotinamide N-methyltransferase) is the raw material for NAD synthesis. NAM (nicotinamide) is the raw material for MNA(1-methyl-nicotinamide). MNA is excreted in urine, NNMT activity is increased, NAM concentration is decreased, NAD synthesis is inhibited. CD38 is a protein that breaks down NAD. CD38 is reported to have increased NAD concentrations in living organisms by a factor of 10. The phenotype of CD38, NAD concentration in vivo, and the main enzyme concentration in vivo. NNMT and CD38 act in the direction of reducing the amount of NAD in the organism by removing NAM and NAD from the circuit. The purpose of this study is to explore the possibility of NNMT inhibitors and CD38 inhibitors in the treatment of NAD metabolism and the effects of NMT inhibitors and CD38 inhibitors on NAD metabolism

项目成果

The landscape of systemic metabolic alterations in cancer cachexia.

癌症恶病质的全身代谢改变。

• 发表时间: 2022
• 作者: 碇 直樹;中村 康之;荒川 博文;熱田雄也，遠矢 嵩，貞任大地，平間千津子，近藤花織，貞賀泰孝，加藤千賀，酒井知史，神原康弘，小沼亮介，島袋将志，厚井聡志，神宮司淳史，細田 譲，尾内大志，濱村貴史，新谷直樹，清水啓明，名島悠峰，小林 武，原田浩徳，原田結花，土岐典子;高橋暁子;Masahiro Aoki
• 通讯作者: Masahiro Aoki

Metabolomic and proteomic landscape of cancer cachexia

癌症恶病质的代谢组学和蛋白质组学景观

• 发表时间: 2022
• 作者: Kojima;Y.;Mishiro E.;Taketo;M.M.;Soga T. & Aoki M.
• 通讯作者: Soga T. & Aoki M.