アクチン動態が制御するがん幹細胞の薬剤耐性機構の解明と治療戦略の構築

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腫瘍組織は不均一な細胞集団により構成されており、特にがん幹細胞は化学療法抵抗性（薬剤耐性）を有しており、その特性はがんの根治を困難にするとともに、がん再発の主たる要因となっている。したがって、がん幹細胞を標的とした新規治療法の開発は急務であり、種々の組織型腫瘍においてがん幹細胞を同定するとともに、がん細胞の治療抵抗性の制御に基づく効果的な治療法の開発が切望されている。申請者らは前年度までに、骨肉腫細胞において、アクチン動態により制御される転写調節因子MKL1が薬剤耐性を制御するマスター因子として働くことを見出した。また、薬剤耐性を示す骨肉腫細胞において、MKL1を阻害すると、抗がん剤の抗腫瘍効果を増強させることを明らかにした。本年度では、マウス卵巣癌細胞に抗がん剤を処理すると、骨肉腫と同様に、生存する細胞においてアクチン重合が亢進し、その下流でMKL1が活性化することを明らかにした。即ち、MKL1は骨肉腫のみならず、他の組織型がん幹細胞の薬剤耐性を普遍的に制御することが示唆された。また、MKL1がin vitroにおいて薬剤耐性制御因子として機能するか評価するために、ドキシサイクリン（DOX）依存的にMKL1を過剰発現あるいはノックダウンするマウス骨肉腫細胞を樹立した。さらに、薬剤耐性を示すマウス骨肉腫細胞を用いて、MKL1阻害によって抗腫瘍効果が増強される抗がん剤のスクリーニングを行なったところ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びエトポシドを見出した。