卵巣がんにおけるリン酸エクスポーターXPR1の機能解析

卵巣明細胞がんは多様性に富み治療抵抗性が高いため予後不良である。そのため、新たな治療方法の開発が求められている。私たちは卵巣明細胞がん細胞株に対するCas9スクリーニングにより、リンの細胞外への排出を制御する8回膜貫通タンパク質XPR1が、がん細胞の増殖に必須であることを見出した。これまでに、卵巣明細胞がん細胞においてsiRNAによりXPR1の発現を抑制すると細胞死が誘導され顕著に増殖が抑制されること、さらに、XPR1の発現をshRNAによって恒常的に抑制したがん細胞を免疫不全マウスに移植すると、造腫瘍能の低下が認められることを明らかにしており、これらのことから、XPR1は卵巣がんに対する新たな治療標的分子として非常に有望であると期待される。しかし、その細胞死誘導の分子機構については未だ明らかになっていない。そこで本年度は、XPR1の発現を抑制した卵巣明細胞がん細胞のRNA-seq解析を行い、XPR1の下流のシグナル伝達経路を検討した。その結果、NFkBシグナルやRAS経路が活性化していることが示唆され、NFkBやRASの下流のErk1/2のリン酸化状態を確認したところ、卵巣明細胞がん細胞においてXPR1の発現を抑制するとNFkB（S276、S536）およびErk1/2のリン酸化が亢進することが明らかになった。また、NFkBシグナルの標的遺伝子の発現変動をqPCRによって確認したところ、ATF3やTNFIP3などがんの増殖を抑制することが報告されている遺伝子を含む多くのNFkBシグナルの標的遺伝子の有意な上昇が認められた。以上のことから、XPR1の発現抑制による卵巣明細胞がん細胞の細胞死誘導には、NfkBシグナルの亢進が重要である可能性が示唆された。

卵巣明細胞がんは多様性に富み治療抵抗性が高いため予後不良である。そのため、新たな治療方法の開発が求められている。私たちは卵巣明細胞がん細胞株に対するCas9スクリーニングにより、リンの細胞外への排出を制御する8回膜貫通タンパク質XPR1が、がん細胞の増殖に必須であることを見出した。これまでに、卵巣明細胞がん細胞においてsiRNAによりXPR1の発現を抑制すると細胞死が誘導され顕著に増殖が抑制されること、さらに、XPR1の発現をshRNAによって恒常的に抑制したがん細胞を免疫不全マウスに移植すると、造腫瘍能の低下が認められることを明らかにしており、これらのことから、XPR1は卵巣がんに対する新たな治療標的分子として非常に有望であると期待される。しかし、その細胞死誘導の分子機構については未だ明らかになっていない。そこで本年度は、XPR1の発現を抑制した卵巣明細胞がん細胞のRNA-seq解析を行い、XPR1の下流のシグナル伝達経路を検討した。その結果、NFkBシグナルやRAS経路が活性化していることが示唆され、NFkBやRASの下流のErk1/2のリン酸化状態を確認したところ、卵巣明細胞がん細胞においてXPR1の発現を抑制するとNFkB（S276、S536）およびErk1/2のリン酸化が亢進することが明らかになった。また、NFkBシグナルの標的遺伝子の発現変動をqPCRによって確認したところ、ATF3やTNFIP3などがんの増殖を抑制することが報告されている遺伝子を含む多くのNFkBシグナルの標的遺伝子の有意な上昇が認められた。以上のことから、XPR1の発現抑制による卵巣明細胞がん細胞の細胞死誘導には、NfkBシグナルの亢進が重要である可能性が示唆された。