多段階発がん過程におけるエピゲノム変異の同定による新規がん関連遺伝子の単離

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分子標的薬などの個別化医療が進む中、遺伝子変異による症例の層別化が進む一方、遺伝子変異のみでは層別化できない多様性ががんには存在し、その原因の１つはエピゲノム変異によると考えられる。そこで本研究課題では、正常大腸組織より作製したオルガノイドに、ゲノム編集を利用して多段階発がん機構を培養下で再現し、がん関連遺伝子の変異に伴って起こるエピゲノム変異を明らかにすることで、新たながん遺伝子もしくはがん抑制遺伝子を明らかにし、さらに、それらのエピゲノム変異を指標にした患者の層別化、および新たながん治療法の創出が目的である。元の組織をより反映したモデルとして近年オルガノイドが用いられているが、エピジェネティックな情報についてどの程度元の組織と同じに維持できているかは不明な点が多い。昨年度は、インプリント遺伝子領域に存在する母親由来と父親由来でDNAメチル化状態に差異があることが知られる DMR (Differentially Methylated regions : DMRs)が、オルガノイドにおいても維持されていることを明らかにした。これは父方由来、母方由来の染色体を区別して解析可能なF1マウスのオルガノイドを用いたことで可能となった。今年度は、オルガノイドを樹立する過程で、in vivoとは異なったDNAメチル化状態を持つ領域が存在するのかの検証を行った。これらの結果は、オルガノイドを樹立することで、発がんに寄与するエピジェネティック変化の有無を検証する上で重要な基礎データとなる。