Premetastatic niche formation maintains metastatic stem cell phenotype

转移前生态位形成维持转移干细胞表型

基本信息

批准号：
21K07157
负责人：
出口敦子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07157/
关键词：
肝転移がん微小環境 S100A8

项目摘要

がんの転移の過程において、がん周辺部に存在するがん微小環境と類似した環境、転移前微小環境が転移先臓器に形成され、転移を促進する可能性が示唆されている。これまでに研究代表者は、肝転移における転移前微小環境形成に関わる因子として同定した転移前肝微小環境形成因子によって肝転移促進することを見いだしてきた。本研究は、転移前微小環境形成因子が腫瘍細胞自身にも作用し、肝転移能を獲得するという仮説を検証することを目的として、転移先に依存しない転移先微小環境形成因子であるS100A8に対する阻害薬の開発と、転移前肝微小環境形成因子欠失マウスを用いた転移前微小環境形成因子による肝転移促進の分子機序の解明を目指し、当該年度中に下記1.~2.の研究成果を得た。1. S100A8多価型阻害ペプチドによる抗腫瘍活性---S100A8多価型阻害ペプチドはS100A8とその受容体であるToll様受容体4(TLR4)との結合に競合的に抑制する多価型のペプチドであり、S100A8によって誘導されるインターロイキン8やVEGFの発現を抑制する。大腸がんSW480細胞を皮下移植したXenograftモデルにおいて、S100A8多価型阻害ペプチドは抗VEGF抗体との併用投与により抗腫瘍作用を増強することが示唆された。また、Syngeneicマウスモデルを用いてペプチド単剤の腫瘍抑制作用に加えて、抗PD-1抗体併用により抗腫瘍活性を増強することを見いだした。2. 転移前肝微小環境形成因子による肝転移---前年度までに、転移前微小環境形成因子の刺激によりがん細胞において誘導される遺伝子群を同定した。それぞれの候補因子に対し、shRNAにより候補因子を人工的に枯渇した細胞を樹立し、肝転移能に対する作用を解析中である。

在癌症转移过程中，与周围癌症周围区域相似的环境以及在要转移癌症的器官中形成了近时间微环境，这表明它可能促进转移。迄今为止，主要研究人员发现，肝脏转移是由肝前微环境因素促进的，这些因素已被确定为肝转移前微环境的因素。 This study aims to test the hypothesis that premetastatic microenvironmental factors act on tumor cells themselves and acquire liver metastasis potential, and aims to develop inhibitors for S100A8, a metastatic target microenvironmental factor that is not dependent on the metastatic target, and to clarify the molecular mechanism of promoting liver metastasis by premetastatic target microenvironmental factors using mice删除前转移性肝微环境因子。 During the fiscal year, we obtained the results of the following research in 1. to 2. 1. Antitumor activity by S100A8 polyvalent inhibitory peptide---S100A8 polyvalent inhibitory peptide is a multivalent peptide that competitively inhibits the binding of S100A8 to its receptor, Toll-like receptor 4 (TLR4), and suppresses the expression of interleukin 8 and S100A8诱导的VEGF。在皮下植入结直肠癌SW480细胞的异种移植模型中，建议S100A8多价抑制性肽与抗VEGF抗体相结合时会增强抗肿瘤作用。此外，除了单个肽的肿瘤抑制作用外，还发现，除了单个肽的肿瘤抑制作用外，还通过使用抗PD-1抗体增强了抗肿瘤活性。 2。肝前微环境因子引起的肝转移---在上一年，我们通过刺激前转移微环境因子来鉴定在癌细胞中诱导的基因组。建立了使用shRNA的每个候选因子对候选因子进行人为耗尽的细胞，并且正在分析其对肝转移的影响。

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

S100A8阻害ペプチドとこれを含む疾患治療薬

S100A8抑制肽及含有其的疾病治疗剂

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

東京女子医科大学薬理学講座ホームページ

东京女子医科大学药理系主页

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

転移前肝ニッチ形成因子による肝転移促進の分子機序

转移前肝生态位形成因子促进肝转移的分子机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Keiichi Ohshima;Takeshi Nagashima;Keiichi Hatakeyama;Sumiko Ohnami;Shumpei Ohnami;Yuji Shimoda;Tomoe Tanabe;Masakuni Serizawa;Yasuto Akiyama;Kenichi Urakami;Masatoshi Kusuhara;Tohru Mochizuki;Ken Yamaguchi;出口敦子
通讯作者：
出口敦子

S100A8 may govern hyper-inflammation in severe COVID-19.