ゴルジ体に潜みがんシグナルを発信する変異RTK ~潜伏機構の解明と新阻害法開発~

点击翻译按钮获取中文摘要

複数種の化合物スクリーニングによって、消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumor: GIST) のKIT変異体のゴルジ領域停留が、protein kinase Dに対するインヒビター (CRT0066101: CRT) で有意に解除されることを見出した。さらに、ノックダウンにより、哺乳細胞で確認されているPKD1-3のうち、PKD2のノックダウンのみが、CRT処理のフェノコピーとなることを明らかにした。即ち、GISTのKIT変異体のゴルジ停留は、PKD2の活性化が原因であることを見出した。ゴルジ領域において、KIT変異体は、PKD2およびエフェクター (PI4KIIIB等) を活性化し、自身を停留させていることを示唆するデータを得た。見出した分子群をインヒビターやノックダウンで機能阻害すると、KIT変異体はゴルジ領域からリリースされ、シグナル発信することができなくなることを示唆するデータを得た。さらに、ゴルジ領域からリリースされたKITは、細胞膜を経由して速やかにリソソーム内腔に移行し、分解されることを明らかにした。マスト細胞白血病 (mast cell leukemia: MCL) や急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) のKIT変異体は、ゴルジ体に停留せず、エンドソーム-リソソーム系に局在するが、それらの細胞では、PKD2とKITの機能的な相互作用および物理的結合は認められなかった。さらに、PKD2の阻害は、AMLのFLT3変異体のゴルジ停留には影響しないことが確認され、即ち、KITとPKD2の機能的相互作用は、GISTに特徴的であることが示唆される。今後、GISTのKITとPKD2の仲介分子の解析およびPKD2エフェクターの結合の詳細を明らかにし、それらがMCL, AMLではKITと相互作用しない理由についての解析に取り組みたい。