ゴルジ体に潜みがんシグナルを発信する変異RTK ~潜伏機構の解明と新阻害法開発~

隐藏在高尔基体中并传递癌症信号的突变RTK〜阐明潜伏机制并开发新的抑制方法〜

• 批准号: 21K07163
• 负责人: 小幡 裕希
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07163/
• 关键词: 消化管間質細胞腫 (GIST); KITチロシンキナーゼ; ゴルジ体; PKD2; マスト細胞白血病 (MCL); 急性骨髄性白血病 (AML); FLT3チロシンキナーゼ; 受容体型チロシンキナーゼ; がん; 分子標的薬; オルガネラ; 細胞内トラフィック; 異常局在

複数種の化合物スクリーニングによって、消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumor: GIST) のKIT変異体のゴルジ領域停留が、protein kinase Dに対するインヒビター (CRT0066101: CRT) で有意に解除されることを見出した。さらに、ノックダウンにより、哺乳細胞で確認されているPKD1-3のうち、PKD2のノックダウンのみが、CRT処理のフェノコピーとなることを明らかにした。即ち、GISTのKIT変異体のゴルジ停留は、PKD2の活性化が原因であることを見出した。ゴルジ領域において、KIT変異体は、PKD2およびエフェクター (PI4KIIIB等) を活性化し、自身を停留させていることを示唆するデータを得た。見出した分子群をインヒビターやノックダウンで機能阻害すると、KIT変異体はゴルジ領域からリリースされ、シグナル発信することができなくなることを示唆するデータを得た。さらに、ゴルジ領域からリリースされたKITは、細胞膜を経由して速やかにリソソーム内腔に移行し、分解されることを明らかにした。マスト細胞白血病 (mast cell leukemia: MCL) や急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) のKIT変異体は、ゴルジ体に停留せず、エンドソーム-リソソーム系に局在するが、それらの細胞では、PKD2とKITの機能的な相互作用および物理的結合は認められなかった。さらに、PKD2の阻害は、AMLのFLT3変異体のゴルジ停留には影響しないことが確認され、即ち、KITとPKD2の機能的相互作用は、GISTに特徴的であることが示唆される。今後、GISTのKITとPKD2の仲介分子の解析およびPKD2エフェクターの結合の詳細を明らかにし、それらがMCL, AMLではKITと相互作用しない理由についての解析に取り組みたい。

A number of compounds were found to be intentionally released from the KIT variant of gastrointestinal stromal tumor (GIST), and protein kinase D (CRT0066101: CRT). In addition, the milk cell confirms that the PKD1-3 is in the middle, the PKD2 is in the middle, and the CRT is in the middle. That is, GIST's KIT variant stays, PKD2's activation causes appear. KIT, PKD2, PI4KIIB, etc. are activated and remain active. See the molecular group, the functional block, the KIT, the domain, the signal, the signal. The membrane of the cell was removed from the membrane and the membrane was removed from the membrane. KIT allogeneic, cellular, and physical interactions in acute myelogenous leukemia (AML) and leukemia (MCL) are described in detail below. PKD2's inhibition, AML's FLT3's heterogeneic retention, and its interaction with KIT's PKD2 function, GIST's characteristics, are identified. In the future, the analysis of the intermediate molecules of GIST and PKD2 and the detailed analysis of the combination of PKD2 and KIT will be clarified, and the reasons for the interaction between MCL and AML will be clarified.

项目成果

Golgi retention and oncogenic KIT signaling via PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ activation in GIST cells.

GIST 细胞中通过 PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ 激活高尔基体滞留和致癌 KIT 信号传导。

• DOI: 10.1101/2022.12.19.520889
• 发表时间: 2022
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Obata Y;Kurokawa K;Tojima T;Natsume M;Shiina I;Takahashi T;Abe R;Nakano A & Nishida T
• 通讯作者: Nakano A & Nishida T

FLT3-ITD transduces autonomous growth signals during its biosynthetic trafficking in acute myelogenous leukemia cells

FLT3-ITD 在急性髓系白血病细胞的生物合成运输过程中转导自主生长信号

• DOI: 10.1101/2021.01.01.424454
• 发表时间: 2021
• 期刊: BioRxiv
• 作者: Yamawaki Kouhei;Shiina Isamu;Murata Takatsugu;Tateyama Satoru;Maekawa Yutarou;Niwa Mariko;Shimonaka Motoyuki;Okamoto Koji;Suzuki Toshihiro;Nishida Toshirou;Abe Ryo;Obata Yuuki
• 通讯作者: Obata Yuuki

消化管間質細胞腫および肺腺がんにおける変異チロシンキナーゼの細胞増殖シグナルに対するBFA-like細胞内輸送ブロッカーM-COPAの阻害効果および作用機序研究

BFA类细胞内转运阻滞剂M-COPA对胃肠道间质细胞癌和肺腺癌突变型酪氨酸激酶细胞增殖信号的抑制作用及作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 夏目美祐希;丹羽真琳子;下仲基之;村田貴嗣;安部 良;西田俊朗;椎名 勇;小幡裕希
• 通讯作者: 小幡裕希

GISTに対する新規HSP90阻害薬TAS-116とマルチチロシンキナーゼの併用効果に関する検討

新型HSP90抑制剂TAS-116与多酪氨酸激酶联合治疗GIST的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 高橋 剛;寺西立冴;小幡裕希;大久保秀一;数野裕美;西田俊朗;斎藤百合奈;山下公太郎;西塔拓郎;田中晃司;山本和義;牧野知紀;黒川幸典;中島清一;江口英利;土岐祐一郎
• 通讯作者: 土岐祐一郎

消化管間質細胞腫における変異KITチロシンキナーゼのシグナルの場 [ゴルジ領域] への異常局在, その原因マシナリーの同定

胃肠道间质细胞瘤中突变型 KIT 酪氨酸激酶在高尔基体区域的异常定位及其致病机制的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 小幡裕希;黒川量雄;戸島拓郎;夏目美祐希;椎名 勇;高橋 剛;安部 良;中野明彦;西田俊朗
• 通讯作者: 西田俊朗