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Identification of alterations in non-coding RNA and development of novel therapeutic strategy for BRAF-mutated colorectal cancer

鉴定非编码 RNA 的改变并开发 BRAF 突变结直肠癌的新治疗策略

基本信息

批准号：
21K07169
负责人：
高橋雅信
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07169/
关键词：
大腸がん BRAF BRAF阻害薬 non-coding RNA 治療開発

项目摘要

本研究の目的は、①BRAF変異大腸癌におけるMcl1阻害薬の治療応用、②BRAF変異大腸癌発がんにおけるmiRNA群やlncRNA群の同定と関連する標的遺伝子群を含めた新規治療標的分子の同定、であった。申請者らは、BRAF変異大腸がん特異的に、miR-193a-3pががん抑制的に働くことをin vitroの解析にて初めて明らかにし既に報告している（Takahashi H et al., BMC Cancer 2017;17:723）。さらに申請者らは、miR-193a-3pの癌細胞内過剰発現が、in vitroにおいてMcl1による殺細胞性効果を高めること、またその効果増強の機構に、miR-193a-3pの標的であり抗アポトーシスタンパク質の1つであるMcl1の抑制が密接に関与していることを見出した（Hiraide S et al. Cancer Sci. 2021　112:3856-3870.）。Mcl1阻害薬のBRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体への細胞増殖抑制増強効果を各種培養がん細胞株を用いてin vitro, in vivo での実験を開始している。また、BRAF変異大腸がんにおけるBRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体の治療効果を増強しうるMcl1以外の新規標的分子を探索するため、CRISPER-CAS9技術を用いたin vitroでの遺伝子スクリーニングの実験を開始している。

The objectives of this study are: (1) therapeutic application of Mcl1 inhibitors in BRAF variant colorectal cancer;(2) identification and correlation of target gene subgroups of miRNA and lncRNA groups in BRAF variant colorectal cancer development; and (3) identification and correlation of target molecules in BRAF variant colorectal cancer. Applicants: BRAF, miR-193a-3p, miR-193a-3a-3p, miR-193a BMC Cancer 2017;17:723）。In addition, the applicant found that miR-193a-3p was detected in cancer cells, and its cytocidal effect was enhanced in vitro. The mechanism for enhancing its effect was also found in the target of miR-193a-3p.(Hiraide S et al. Cancer Sci. 2021 112:3856-3870.）。Mcl1 Inhibitor BRAF Inhibitor +MEK Inhibitor + Anti-EGFR Antibody Inhibitor Cell Proliferation Enhancement Effect in Vitro, in Vivo BRAF inhibitor +MEK inhibitor + anti-EGFR antibody therapeutic effect enhanced, new target molecules other than McL1 explored, CRISPER-CAS9 technology in vitro, gene therapy started.