EGFR肺癌の髄膜癌腫症におけるEGFR-TKI耐性克服治療の開発

开发克服 EGFR 肺癌脑膜癌病中 EGFR-TKI 耐药性的治疗方法

• 批准号: 21K07172
• 负责人: 福田 康二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07172/
• 关键词: Osimertinib; EGFR肺がん; 髄膜癌腫症; ARID1A; KRAS; EGFR; 中枢神経系転移; CNS; 中枢神経系

第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であるOsimertinibは、EGFR遺伝子変異陽性肺癌（EGFR肺癌）に対して効果的で、中枢神経系（CNS）転移にも高い有効性を示す。しかし、腫瘍が顕著に縮小した場合でも、1～2年程度で耐性を獲得することが重要な課題であり、Osimertinib耐性となった髄膜癌腫症の予後は不良である。申請者らは、ヒトEGFR肺癌細胞株をマウスの髄腔に移植したモデルで、Osimertinib耐性化した腫瘍から細胞株を樹立し、次世代ゲノムシーケンサー（NGS）による解析で、ARID1A遺伝子がオシメルチニブ耐性株で変異し、機能欠損していることを発見した。親株のARID1AノックアウトはOsimertinibへの耐性化を誘導し、耐性株の野生型ARID1A遺伝子導入はOsimertinib感受性回復を誘導したことから、ARID1A変異がOsimertinib耐性を惹起することが示唆された。また、耐性メカニズムを解明するために、親株、耐性株での網羅的な遺伝子発現解析およびパスウェイ解析を行った結果、経路Aの有意な変動が認められた。さらに、耐性克服治療法を確立するため、746個のcrRNAライブラリを用いたCRISPR-Cas9ノックアウトスクリーニングを実施し、耐性株では遺伝子Aのノックアウトが標的として最も有望であることを見出した。その阻害薬は耐性株で高いアポトーシス誘導を認めた。作用機序として、細胞周期のG2/M転換が誘導され、DNA二重鎖切断修復に関連するDNA損傷修復経路との関連が明らかとなった。これらの知見は、Aを標的とすることが、EGFR変異NSCLCにおけるARID1A変異Osimertinib耐性LMC治療に有望な戦略であることを示唆した。

Osimertinib, EGF, the 3rd generation EGFR inhibitor (EGFR-TKI) The effectiveness of R gene mutation-positive lung cancer (EGFR lung cancer) and the central nervous system (CNS) have been shown to be high. It is important to have the condition to reduce the swelling and reduce the size of the tumor, and to be able to endure the disease for 1 to 2 years. The problem is that Osimertinib resistance is not good after the treatment of epithelial cancer. Applicant: EGFR lung cancer cell line, transplantation of EGFR lung cancer cell line, establishment of Osimertinib-resistant tumor cell line Analysis of the Generation System (NGS), ARID1A Legacy The resistant strains of Nasaman are different, and the functional impairment is the same. The parent strain of ARID1A has been treated with Osimertinib, and the resistant strain has been induced with wild-type ARID1A. Mertinib sensitivity recovery is induced, and ARID1A is different and Osimertinib resistance is induced.また, resistant メカニズムをclearly revealed するために, parent strain, resistant strain での窭缝子発Now analyze the result of the analysis of およびパスウェイ, and the result of 経路Aの意な変动がcognizeめられた.さらに, resistance overcoming treatment method established するため, 746 crRNA ライブラリを using いたCRISPR-Cas9ノックアウトスクリーニングを実士し,resistant strain では缝子AのノThe ックアウトが standard is the most promising であることを见出した. The resistant strain of そのresistant tolerant strain でいアポトーシス is induced and recognized. The mechanism of action is the induction of G2/M exchange of the cell cycle, the DNA double lock cutting and repairing, the DNA damage repair and the DNA damage repair, the clearing and the connection.これらの知见は, Aを名とすることが, EGFR剉different NSCLC におけるARID 1A is a promising strategy for the treatment of Osimertinib-resistant LMC.