MSI大腸癌サブタイプの同定とLynch-like症候群のゲノム解析

大腸癌の10%-15%は、ミスマッチ修復機構の破綻を原因とするマイクロサテライト不安定性（MSI）を示す。MSI大腸癌は、術後補助化学療法の適応や免疫チェックポイント阻害剤の適応に利用されており、臨床上重要なマーカーである。MSI大腸癌には、ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアントを原因とするリンチ症候群とMLH1遺伝子のプロモーター領域の異常メチル化を原因とする散発性MSI大腸癌があるが、近年、ミスマッチ修復遺伝子の後天的な異常を起因とするLynch-like症候群が新たなサブタイプとして提唱されている。本研究では、MSI大腸癌のサブタイプについて臨床病理学的因子やそれぞれのゲノム異常について検討する。本研究の成果は、MSI大腸癌のサーベイランスや薬物療法の適応に利用できる可能性がある。2008年以降の大腸癌手術検体を用いて、MSI大腸癌のスクリーニングを行ったところ、2,634例中146例（5.5%）がMSI大腸癌であった。BRAF V600EまたはMLH1遺伝子のプロモーター領域に異常メチル化を認めるものを散発性MSIとした場合、90例が散発性MSI大腸癌であった。残りの56例が遺伝学的検査の対象者となったが、遺伝カウンセリング後に遺伝学的検査を希望されたのは49例であり、そのうち30例に生殖細胞系列の病的バリアントを認めLynch症候群と診断し、病的バリアントを認めなかった19例をLynch-like症候群と診断した。Lynch-like症候群の5例について正常組織と腫瘍組織のペアで全エクソーム解析を実施し、腫瘍のみに起きたバリアントを同定した。

大腸癌の10%-15%は、ミスマッチ修復機構の破綻を原因とするマイクロサテライト不安定性（MSI）を示す。MSI大腸癌は、術後補助化学療法の適応や免疫チェックポイント阻害剤の適応に利用されており、臨床上重要なマーカーである。MSI大腸癌には、ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアントを原因とするリンチ症候群とMLH1遺伝子のプロモーター領域の異常メチル化を原因とする散発性MSI大腸癌があるが、近年、ミスマッチ修復遺伝子の後天的な異常を起因とするLynch-like症候群が新たなサブタイプとして提唱されている。本研究では、MSI大腸癌のサブタイプについて臨床病理学的因子やそれぞれのゲノム異常について検討する。本研究の成果は、MSI大腸癌のサーベイランスや薬物療法の適応に利用できる可能性がある。2008年以降の大腸癌手術検体を用いて、MSI大腸癌のスクリーニングを行ったところ、2,634例中146例（5.5%）がMSI大腸癌であった。BRAF V600EまたはMLH1遺伝子のプロモーター領域に異常メチル化を認めるものを散発性MSIとした場合、90例が散発性MSI大腸癌であった。残りの56例が遺伝学的検査の対象者となったが、遺伝カウンセリング後に遺伝学的検査を希望されたのは49例であり、そのうち30例に生殖細胞系列の病的バリアントを認めLynch症候群と診断し、病的バリアントを認めなかった19例をLynch-like症候群と診断した。Lynch-like症候群の5例について正常組織と腫瘍組織のペアで全エクソーム解析を実施し、腫瘍のみに起きたバリアントを同定した。