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Exploration of metabolic factors to inhibit tumor-specific p53 gene therapy in pancreatic cancer

代谢因素抑制胰腺癌肿瘤特异性p53基因治疗的探索

基本信息

批准号：
21K07219
负责人：
田澤大
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07219/
关键词：
膵臓癌代謝サブタイプ p53 アデノウイルス個別化治療

项目摘要

本研究では、解糖系と非解糖系のヒト膵臓癌細胞を用いてOBP-702に対する感受性を阻害する代謝関連因子を解析し、代謝調節剤を併用することでOBP-702抵抗性を改善する最適なOBP-702個別化治療の開発を行う。令和3年度は、解糖系のヒト膵臓癌細胞株2種類（MIAPaCa-2、PK-45H）と非解糖系のヒト膵臓癌細胞株2種類（PK-59、Capan-2）における代謝関連因子の発現をウェスタンブロット法で解析し、解糖系は非解糖系に比べて乳酸脱水素酵素-A（LDHA）の発現が高いことを確認した。さらに、解糖系はウイルス感受性が高く、非解糖系はウイルス感受性が低いことを確認した。ヒト膵臓癌細胞におけるウイルス感受性の違いのメカニズムを解析したところ、ウイルスの感染効率よりもウイルスの複製効率に大きな違いがあることを確認した。令和4年度は、解糖系と非解糖系のヒト膵臓癌細胞を用いてウイルス感染後のE1A、p53、アポトーシス、オートファジーの誘導変化をPCR法とウェスタンブロット法で解析した。OBP-702によるE1A、p53、アポトーシス、オートファジーの誘導効果は解糖系より非解糖系で著明に低下していることを確認した。次に、解糖系代謝を阻害するSCH772984と2DGで処理したところ、解糖系のウイルス感受性が低下した。一方、解糖系代謝を誘導する低酸素暴露、低グルコース培養、ミトコンドリア阻害剤（CPI-613）で処理したところ、非解糖系のウイルス感受性が改善した。以上より、ヒト膵臓癌細胞におけるウイルス感受性に解糖系代謝が重要であることが示唆された。

This study aims to analyze metabolic factors related to the susceptibility of OBP-702 to cancer cells in both glycolytic and non-glycolytic systems, and to develop an optimal approach to individualized therapy with OBP-702 by combining metabolic regulators to improve OBP-702 resistance. In 2002 and 2003, the expression of metabolic related factors in two kinds of cancer cell lines (MIAPaCa-2, PK-45H) and two kinds of cancer cell lines (PK-59, Capan-2) with different glycolytic systems was analyzed by using the method of enzyme analysis. The expression of lactate dehydrase-A (LDHA) in two kinds of cancer cell lines (PK-59, Capan-2) with different glycolytic systems was higher than that in two kinds of cancer cell lines with different glycolytic systems. In addition, the sensitivity of sugar hydrolysis system is high, and the sensitivity of non-sugar hydrolysis system is low. The sensitivity of cancer cells to infection and replication was analyzed and confirmed. In the fourth year of this study, E1A, p53, DNA and DNA were analyzed by PCR and PCR after infection. E1A, p53, p56, p57, p58, p59, p59, p5 Second, the metabolic inhibition of glycophytic system was inhibited by SCH772984 and 2DG treatment, and the sensitivity of glycophytic system was decreased. In addition, the sensitivity of glucose metabolism induced by low acid exposure, low temperature culture and high temperature inhibitor (CPI-613) was improved. The above is an indication of the importance of glucose metabolism in cancer cells.