Development of novel anti-HLA monoclonal antibodies and CAR-T therapy using B cells derived from donors

使用来自捐赠者的 B 细胞开发新型抗 HLA 单克隆抗体和 CAR-T 疗法

• 批准号: 21K07238
• 负责人: 高松 博幸
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07238/
• 关键词: HLA; B細胞; モノクローナル抗体; CAR-T; 微小残存病変; HLA抗原; 細胞マイクロアレイ; HLA-DP

本研究では、申請者らが確立してきた独自の方法により、抗HLA抗体を高力価に保有する複数ドナー（頻回輸血患者や経産婦）と細胞マイクロアレイ（Ozawa T and Kishi H et al. Nature Medicine, 2009）を用いて、患者血清に検出される抗HLA抗体を産生するB細胞を効率よく分離し、抗HLA-mAbsを作製することを目的とする。2021年度は、これまでに作製できていない抗HLAクラス Iモノクローナル抗体のうち、再生不良性貧血でHLAロスの可能性が考えられているHLA-A33、B54 等を認識する3種類の新規mAbsの作製に成功したため、2022年度はHLAが判明している患者血球を用いてそのmAbsの検出感度、特異度を検討した。その結果、mAb 1クローン(22G1K1)はHLA-A33とB54の検出において感度80.4%、特異度97.1%と高い値が確認された。本mAbはヒト抗体であったため、Fc部分をマウスやラビットに変換することで非特異的な反応をさらに減らすことができる可能性がある。また、2022年度3月から抗HLA-DPアリル特異的mAbsの作製を開始したが、現状ではまだ作製できていない。今後はドナーを変える、ファージディスプレイ法を用いるなどで作製を達成したい。抗HLAーDP mAbsとCAR-T細胞は、腫瘍に対する 新規の抗HLA-DP免疫療法となる。また、抗HLAクラス1、2抗体はHLA不一致の造血幹細胞移植後のキメリズムや微小残存病変解析の診断薬として使用でき、創造性が高い。

This study で は, applicants ら が establish し て き た の way alone に よ り, anti HLA antibodies を colliers 価 に retain す る plural ド ナ ー (frequency back to blood transfusion in patients with や 経 maternal) と cells マ イ ク ロ ア レ イ (Ozawa T and michiho Kishi H et al. Nature Medicine, 2009) を い て, patients serum に 検 out さ れ る anti HLA antibodies を produce す る B cells を sharper rate よ く separation し, anti HLA - mAbs を cropping す る こ と を purpose と す る. 2021 annual は, こ れ ま で に cropping で き て い な い anti HLA ク ラ ス I モ ノ ク ロ ー ナ ル antibody の う ち, regeneration is not benign anemia で HLA ロ ス の possibility が exam え ら れ て い る HLA - A33, B54 を recognization す る 3 kinds の new rules mAbs の cropping に successful し た た め, 2022 annual は HLA が.at し て い る patients blood を with い て そ の mAbs の 検 out feeling, specific degrees を beg し 検 た. そ の results, mAb 1 ク ロ ー ン g1k1 (22) は HLA - A33 と B54 の 検 out に お い て sensitivity 80.4%, 97.1%, specific と high い numerical が confirm さ れ た. The mAb は ヒ ト antibody で あ っ た た め, Fc を マ ウ ス や ラ ビ ッ ト に variations in す る こ と で nonspecific な reverse 応 を さ ら に minus ら す こ と が で き る possibility が あ る. ま た, 2022 annual march か ら anti HLA - DP ア リ ル specific mAbs を began the の cropping し た が, status で は ま だ cropping で き て い な い. Future は ド ナ ー を - え る, フ ァ ー ジ デ ィ ス プ レ を イ method with い る な ど を reach the で cropping し た い. Anti-hla <s:1> DP mAbsとCAR-T cell, abscess に against する new rule <s:1> anti-hLA-dp immunotherapy となる. ま た, anti HLA ク ラ ス 1, 2, HLA antibodies は inconsistent の after hematopoietic stem cell transplantation の キ メ リ ズ ム や microscopic residual disease - analytic の diagnosis 薬 と し て use で き, high creative が い.