免疫チェックポイント分子HLA-Fを標的とした新規がん免疫療法の開発

ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen、HLA）-Fは多型性に乏しいHLA クラスIb分子の一つで、抑制性のkiller cell Immunoglobulin like receptor (KIR)と会合し、NK細胞、T細胞の細胞傷害活性を抑制する。我々は、HLA-Fが低分化・未分化癌に高発現することをすでに見出しており、悪性腫瘍に高発現するHLA-Fを抗HLA-F抗体でブロックすることにより、抑制性KIRを介して抑制されたNK細胞・T細胞を再活性化する新規がん免疫療法が可能ではないかと考え本研究を開始した。今年度は、昨年度の本研究でえられた患者由来大腸癌細胞を、SCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに移入して作成した患者由来大腸癌細胞の固形癌モデルを使用して、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検証した。2種類の患者由来大腸癌細胞をSCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに皮下接種した。その後抗HLA-F抗体を3～4日おきに5回、腹腔内投与した。3～4日おきに腫瘍サイズ径を計測し、解剖時に腫瘍重量を計測し、腫瘍縮小効果を解析した。その結果、SCID-beigeマウスでは、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は見られなかったが、SCIDマウスにおいて、腫瘍増殖率の低下傾向が見られた。今回の腫瘍縮小効果は、NK細胞の機能するSCIDマウスにおいて見られたことから、NK細胞と抗HLA-F抗体の抗体依存性細胞傷害活性による腫瘍増殖抑制によると考えている。今後、ヒトNK細胞を移入した患者大腸癌モデルマウスを作成し、実際に抗HLA－F抗体がNK細胞の細胞傷害活性を活性化し腫瘍縮小効果をもたらすのか、検証予定である。現在、このモデルの作成を進めている。

ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen、HLA）-Fは多型性に乏しいHLA クラスIb分子の一つで、抑制性のkiller cell Immunoglobulin like receptor (KIR)と会合し、NK細胞、T細胞の細胞傷害活性を抑制する。我々は、HLA-Fが低分化・未分化癌に高発現することをすでに見出しており、悪性腫瘍に高発現するHLA-Fを抗HLA-F抗体でブロックすることにより、抑制性KIRを介して抑制されたNK細胞・T細胞を再活性化する新規がん免疫療法が可能ではないかと考え本研究を開始した。今年度は、昨年度の本研究でえられた患者由来大腸癌細胞を、SCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに移入して作成した患者由来大腸癌細胞の固形癌モデルを使用して、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検証した。2種類の患者由来大腸癌細胞をSCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに皮下接種した。その後抗HLA-F抗体を3～4日おきに5回、腹腔内投与した。3～4日おきに腫瘍サイズ径を計測し、解剖時に腫瘍重量を計測し、腫瘍縮小効果を解析した。その結果、SCID-beigeマウスでは、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は見られなかったが、SCIDマウスにおいて、腫瘍増殖率の低下傾向が見られた。今回の腫瘍縮小効果は、NK細胞の機能するSCIDマウスにおいて見られたことから、NK細胞と抗HLA-F抗体の抗体依存性細胞傷害活性による腫瘍増殖抑制によると考えている。今後、ヒトNK細胞を移入した患者大腸癌モデルマウスを作成し、実際に抗HLA－F抗体がNK細胞の細胞傷害活性を活性化し腫瘍縮小効果をもたらすのか、検証予定である。現在、このモデルの作成を進めている。