TDP-43凝集体を形成する病態モデルの確立と解析

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細胞質におけるTDP-43の凝集体形成は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD)の患者脳内で広くみられる病変であり、病気の進行と密接に関与すると考えられる。神経変性疾患の病因とされるαシヌクレインやタウと同様に、異常細胞から放出された異常TDP-43凝集体が近傍の正常細胞に取り込まれ、正常細胞内のTDP-43の凝集体形成が誘導されるプリオン様伝播により、脳内の広範な範囲でTDP-43の凝集体形成と神経変性が起こると考えられている。しかし、TDP-43凝集体のプリオン様伝播のメカニズムや細胞への毒性などの多くの疑問点は解明されていない。そこで、精製したTDP-43タンパク質から異なる構造のTDP-43多量体を形成し、培養細胞やマウスに導入することにより、異常TDP-43凝集体の形成や神経変性が誘導されるモデル細胞、モデルマウスの樹立とその解析が本研究の概要である。TDP-43タンパク質は大腸菌からの精製が困難であるが、TDP-43タンパク質の様々な方法での精製に成功している。また、精製方法や凝集体形成方法の違いによって異なる構造のTDP-43凝集体の形成にも成功した。形成した凝集体がシードとなるか否かを確かめるために、TDP-43を過剰発現している培養細胞に導入すると、TDP-43の凝集体の形成が誘導された。このとき、シードとなるTDP-43凝集体の構造に依存して形成されるTDP-43凝集体の構造が異なることを明らかにした。ヒト患者脳で観察されるTDP-43凝集体の病理には様々なタイプがあることが知られているが、シードとして導入したTDP-43凝集体の構造に依存して、ヒト患者脳で観察される構造多型と類似した凝集体の形態を示すことを明らかにした。