The role of RTP4 and MOPr-DOPr heteromer in chronic pain regulation

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本研究の目的は、2 種類のオピオイド受容体からなる MOPr-DOPr ヘテロ二量体とその制御分子 RTP4 の、難治性疼痛に対する新しい治療標的としての役割を解明することである。慢性疼痛病態における MOPr-DOPr ヘテロ二量体の生体内制御機構を、その制御分子 RTP4 の役割と関連付ける。「知覚神経の損傷に伴うインターフェロンの産生等によって、知覚神経細胞内では受容体シャペロン分子 RTP4 を介したMOPr-DOPr ヘテロ二量体の誘導が促され、疼痛を抑制できる」という仮説を、細胞生物学、行動薬理学的解析から検証する。これらの分子の作用解明が、新規かつ安全な治療薬開発に寄与する。本年度は計画2. 慢性神経障害性疼痛モデル動物の DRG 細胞における RTP4 や MOPr-DOPr ヘテロ二量体の発現変化の解析に取り組んだ。オピオイド危機に面している米国を中心として、オピオイドの慢性使用に起因する病態の解析が世界的にも注目されていることから、In vivo 疼痛モデル動物として、オピオイド誘発性痛覚過敏を用いることとした。モルヒネの10日間慢性投与により痛覚閾値の有意な低下が観察された。13日目に組織を摘出し、脊髄および 後根神経節（DRG） における RTP4 遺伝子発現変化を解析したところ、いずれも有意差は認められなかったが、上昇傾向にあった。さらに炎症性サイトカインのうち IL1beta の上昇傾向と TNF alpha の有意な増加が観察された。IFN類には、変化は認められなかった。これらの遺伝子発現解析の再現性の確認および例数追加が求められる。