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シナプス可塑性に着目した知的障害を呈するモワット・ウィルソン症候群の病態解明

阐明莫瓦特-威尔逊综合征的病理学，该综合征表现为智力障碍，重点关注突触可塑性

基本信息

批准号：
21K07289
负责人：
鈴木康予
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

モワット・ウィルソン症候群（MOWS）は、知的障害、特徴的な顔貌、小頭症を主徴とする先天異常症候群である。我々は、2001年にMOWSの原因遺伝子Zinc finger E box-binding homeobox 2 (ZEB2) を同定した。しかし、MOWSの発症メカニズムは未解明のままであり、現状では治療の手立てがなく、その解明は急務である。ZEB2の機能喪失型変異によって生じる神経細胞内の変化を明らかにするため、今年度は昨年度にゲノム編集技術を用いてZEB2を欠失させたヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞のRNA-seqを行った。RNA-seqデータのGene Ontology (GO) エンリッチメント解析は、axon developmentやsynapse assemblyに関連する遺伝子群などで発現が変動する可能性を示した。また、RNA-seqと並行して、ゲノム編集で問題となるオフターゲット効果による影響を除外するため、昨年度に作製したMOWSモデル細胞とは異なる新たなZEB2ヘテロ欠失細胞株を樹立した。dBu-cAMP刺激によるMOWSモデルSH-SY5Y細胞の分化誘導では、正常なZEB2発現量の減少に伴い、軸索伸長能が低下することが分かった。2種類のZEB2ヘテロ欠失細胞と1種類のZEB2ホモ欠失細胞を用いて、RNA-seq解析結果の検証を開始した。今年度はaxon development関連遺伝子群の発現変動を詳細に解析した。その結果、4つの因子においてZEB2発現量とその発現変動に相関が認められ、MOWSの症状を引き起こすと考えられる軸索伸長障害のメカニズム解明につながる知見となった。

MOWS is a congenital anomaly syndrome characterized by cognitive impairment, characteristic facial features, and microcephaly. In 2001, the cause of MOWS was identified as Zinc finger E box-binding homebox 2 (ZEB2). MOWS is a disease that has not yet been solved. It is a problem that has not been solved. ZEB2 is a functional variant of SH-SY5Y cells. Gene Ontology (GO) of RNA-seq data analysis shows the possibility of gene subgroup occurrence in association with axon development and synapse assembly. In addition to the effects of RNA-seq on the development of new ZEB-2 cell lines, there are also problems with the development of new ZEB-2 cell lines. The induction of differentiation of SH-SY5Y cells by dBu-cAMP stimulation was accompanied by a decrease in normal ZEB2 production and a decrease in axonal elongation. 2 types of ZEB2 missing cells and 1 type of ZEB2 missing cells were analyzed using RNA-seq analysis results. This year, we will analyze in detail the emerging changes in genetic subgroups related to axon development. The results, 4 factors, the occurrence of ZEB2, the occurrence of changes, the correlation between MOWS symptoms, the initiation of MOWS symptoms, the occurrence of cable elongation damage, and the occurrence of MOWS symptoms.