Characterization of cell-to-cell transmissible alpha-synuclein pathogenic seeds

点击翻译按钮获取中文摘要

α-Synuclein（αSyn）はパーキンソン病に特徴的な病理所見である細胞内凝集体「レビー小体」の主要構成分子であり、遺伝子のミスセンス変異や重複が家族性パーキンソン病を引き起こすことから、その発症メカニズムにおいて非常に重要な分子であると位置づけられている。細胞内におけるαSynの高発現は神経変性の危険因子であり、凝集形成を促進する。レビー小体の形成領域は、病期の進行に伴って脳幹から大脳皮質へと上行性に拡大する。現在、この分子的背景には「プリオン様細胞間伝播」の存在が指摘されている。様々な要因で高分子化したαSynを主要構成成分とする「種 “Seed”」が細胞内へ取り込まれることから始まり、内在性のαSynがSeedに重合することで最終的にはレビー小体の形成につながると考えられているが、そのプロセスには未だ不明な点が数多く残されている。本研究では、細胞種によって異なるαSynの内在性発現レベルに着目すると共に、レビー小体様凝集体を有する病態神経が分泌したSeed を生化学的に分離し、その構成分子を同定、詳細に解析することにより、 Seed産生メカニズムを明らかにすることを目的とする。更に、Seed形成過程を標的とした伝播阻害ストラテジーの確立を目指している。具体的には Seed 産生プロセスの阻害、及び Seed 構造特異抗体による細胞間伝播の阻害によって、効率的な神経保護を図る。当該年度では、αSyn-Seedの生化学解析を通じて見出した、Seedを構成するαSynに特徴的な分子修飾に着目し、これに関わる分子群の検索と同定作業、更にその阻害が凝集形成に及ぼす影響について検討を行った。また、αSynの内在性発現レベルに関する研究では、ヒト大脳皮質及びマーモセット脳におけるαSynの発現解析を実施し、霊長類脳に特徴的なαSynの発現プロファイルに関する学会発表を行った。