加齢性サルコペニアへの炎症性サイトカインの関与とTAK1阻害による治療法の開発

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TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)阻害薬が複数の炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達を抑制して抗炎症作用を発揮するという背景に基づき、TAK1阻害が炎症性サイトカイン誘導性の筋障害を改善できるという仮説を検証した。SKG/JclマウスにTNF-alpha過剰状態を誘導したところ、関節炎スコアの上昇とともに下肢筋容積の減少が認められたが、これは、TAK1阻害薬；LLZの投与によりコントロールレベルまで回復した。昨年度の検討により、TNF-alpha過剰状態ではI型およびII型筋線維ともに萎縮がみられたが、I型/II型筋繊維の比率に変化は見られないことが明らかとなり、不動の影響はないと考えられ、炎症性サイトカイン誘導性の筋萎縮に矛盾しない所見であった。I型およびII型筋線維の萎縮は、いずれもLLZにより改善し、LLZの投与によりI型/II型筋繊維の比率に変化はみられなかった。マウス筋芽細胞株C2C12に対するTGF-beta and/or TNF-alpha投与はMyoD1 mRNA発現を低下させるとともにI型ミオシン重鎖(myh7)、II型ミオシン重鎖(myh1, myh4) mRNA発現を低下させたが、LLZはこれらの変化をいずれもレスキューした。Westernブロットによる検討では、C2C12に対するTNF-alphaあるいはTGF-beta投与はTAK1リン酸化およびその下流のp38、ERK、Smad 2・3のリン酸化を促進し、炎症性サイトカインによる細胞内シグナル活性化が示されたが、LLZはいずれもこれらの蛋白発現を低下させた。TAK1阻害薬；LLZはTAK1リン酸化を抑制を介して、炎症性サイトカインによる細胞内シグナルを阻害することにより、MyostatinおよびMyoD1などの発現改善効果を発揮し、炎症性サイトカイン誘導性の骨格筋障害を改善することが示された。