加齢性サルコペニアへの炎症性サイトカインの関与とTAK1阻害による治療法の開発
炎症细胞因子参与年龄相关性肌少症以及 TAK1 抑制治疗的开发
基本信息
- 批准号:21K07339
- 负责人:
- 金额:$ 2.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)阻害薬が複数の炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達を抑制して抗炎症作用を発揮するという背景に基づき、TAK1阻害が炎症性サイトカイン誘導性の筋障害を改善できるという仮説を検証した。SKG/JclマウスにTNF-alpha過剰状態を誘導したところ、関節炎スコアの上昇とともに下肢筋容積の減少が認められたが、これは、TAK1阻害薬;LLZの投与によりコントロールレベルまで回復した。昨年度の検討により、TNF-alpha過剰状態ではI型およびII型筋線維ともに萎縮がみられたが、I型/II型筋繊維の比率に変化は見られないことが明らかとなり、不動の影響はないと考えられ、炎症性サイトカイン誘導性の筋萎縮に矛盾しない所見であった。I型およびII型筋線維の萎縮は、いずれもLLZにより改善し、LLZの投与によりI型/II型筋繊維の比率に変化はみられなかった。マウス筋芽細胞株C2C12に対するTGF-beta and/or TNF-alpha投与はMyoD1 mRNA発現を低下させるとともにI型ミオシン重鎖(myh7)、II型ミオシン重鎖(myh1, myh4) mRNA発現を低下させたが、LLZはこれらの変化をいずれもレスキューした。Westernブロットによる検討では、C2C12に対するTNF-alphaあるいはTGF-beta投与はTAK1リン酸化およびその下流のp38、ERK、Smad 2・3のリン酸化を促進し、炎症性サイトカインによる細胞内シグナル活性化が示されたが、LLZはいずれもこれらの蛋白発現を低下させた。TAK1阻害薬;LLZはTAK1リン酸化を抑制を介して、炎症性サイトカインによる細胞内シグナルを阻害することにより、MyostatinおよびMyoD1などの発現改善効果を発揮し、炎症性サイトカイン誘導性の骨格筋障害を改善することが示された。
TGF-beta activated kinase 1 (TAK1) inhibits the intracellular expression of multiple inflammatory cytokines and inhibits the development of anti-inflammatory effects. Background: TAK1 inhibits the development of inflammatory cytokines and improves the induction of muscle damage. SKG/Jcl is a TNF-alpha state induced by arthritis, which increases the muscle capacity of lower limbs. In the past year, TNF-alpha status has changed from type I to type II tendon shrinkage, and the ratio of type I/type II tendon shrinkage has changed. The shrinkage of Type I and Type II tendon dimensions has been improved due to the increase in LLZ, and the ratio of Type I/Type II tendon dimensions has been changed due to the increase in LLZ. The expression of TGF-beta and/or TNF-alpha mRNA in C2C12 cells was decreased during the first two months of the study, and the expression of myh7 and myh1 and myh4 mRNA was decreased during the second two months of the study. Western blot analysis showed that C2C12-related TNF-alpha, TGF-beta and TAK1-related proteins promote intracellular activation of inflammatory enzymes, and LLZ-related protein expression decreases. TAK-1 inhibition;LLZ TAK-1 inhibition of acidification; inhibition of intracellular inflammation in inflammatory cells; development of improved Myostatin MyoD1 production; improvement of inflammatory cell-induced skeletal muscle damage.
项目成果
期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
TAK1阻害による炎症性サイトカイン誘導性骨格筋障害の改善
通过 TAK1 抑制改善炎症细胞因子诱导的骨骼肌损伤
- DOI:
- 发表时间:2023
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:金井麻衣,遠藤逸朗,大西幸代;Byambasuren Ganbaatar;寺町順平,原倫世,瀬部真由,阪上浩,福本誠二,松本俊夫;安倍正博
- 通讯作者:安倍正博
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