SMRT KOマウスを用いた骨格筋分化・再生機構の解明と退行性筋疾患治療への応用

使用 SMRT KO 小鼠阐明骨骼肌分化和再生机制及其在退行性肌肉疾病治疗中的应用

• 批准号: 21K07347
• 负责人: 清水 裕晶
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07347/
• 关键词: SMRT; 骨格筋; β酸化; TGF-β; 線維化; 繊維化; 転写抑制因子; 核内受容体; サルコペニア

核内受容体転写抑制補助因子SMRTは、ヒト、マウス等の哺乳動物の広範な臓器に局在し、甲状腺ホルモン等のリガンドによる代謝促進作用を抑制することが知られている。例えば肝臓において、SMRTは甲状腺ホルモン等の核内受容体を介して、脂質合成を抑制しており、脂肪細胞ではインスリンに対する感受性を高める作用を持つことが知られている。代表者はSMRTの全身欠失マウスを作成することに世界で初めて成功し、そのマウスに有意な肥満と骨格筋量の減少を生じることを突き止めたが、筋肉に存在するSMRTの機能的役割はまだ明らかになっていない。また代表者は、マウス筋芽細胞由来のC2C12細胞からSMRTを欠失させた株を確立し、本細胞株は細胞内のβ酸化が亢進しかつ、また筋菅形成などの分化能を失うことを見出した。さらなる解析により、その分化能低下の原因として、SMRT欠失が細胞のTGF-β受容体経路を亢進させ、その結果、筋細胞の線維化が促進されることを突き止めた。本研究では、全身SMRT欠失マウスの骨格筋を用いた網羅的なプロテオミクス解析を行い、SMRTの骨格筋における代謝制御機構の全貌をin vivoレベルで明らかにする他、上記の培養細胞によるin vitroの研究結果を踏まえて、研究を更にin vivoレベルに発展させる。TGF-β受容体経路活性化に伴う筋細胞の線維化をin vivoレベルで抑制することで、骨格筋の分化・再生能を回復させて筋肉量の減少を防ぐことを示し、ヒト退行性筋疾患の治療応用につなげたい。

SMRT inhibits the metabolic promotion of mammalian reproductive organs such as thyroid gland and thyroid gland. For example, SMRT mediates nuclear receptors such as thyroid gland, inhibits lipid synthesis, and increases susceptibility to adipocytes. On behalf of SMRT, the whole body is missing. The world is beginning to succeed. The muscle mass is decreasing. The function of SMRT is changing. C2C12 cells from which the stem cells originated were identified by SMRT, and this cell line was identified by intracellular β-acidification and differentiation. To analyze the reasons for the decrease of differentiation ability, the increase of TGF-β receptor pathway in SMRT deficient cells, the results, the promotion of tendon cell linear maintenance, and the sudden termination of SMRT deficiency. This study is aimed at analyzing the metabolic control mechanism of SMRT in vivo and evaluating the research results of cultured cells in vitro. TGF-β receptor pathway activation is associated with inhibition of cell proliferation in vivo, bone cell differentiation and regeneration, prevention of reduction in muscle mass, and use in the treatment of degenerative muscle diseases.