グリア機能不全に着目した環境毒誘発パーキンソン病における腸管神経変性機構の解明

阐明环境毒素诱发帕金森病的肠道神经变性机制，重点关注神经胶质功能障碍

• 批准号: 21K07415
• 负责人: 浅沼 幹人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07415/
• 关键词: パーキンソン病; 腸管先行性神経変性; 腸管グリア細胞; 環境毒ロテノン; 腸管細胞環境

パーキンソン病発症の環境毒であるロテノン曝露による腸管の免疫細胞を含む細胞環境の変化，炎症反応や酸化ストレスと腸管グリア機能不全との関係を検討し，腸管グリア機能不全ひいては腸管先行性神経変性をもたらす機構を明らかにするために，環境毒ロテノン持続皮下投与パーキンソン病モデルマウスの腸管組織における免疫細胞，炎症関連分子，消化管粘膜バリアの細胞組織学的変化を検討した．C57BLマウスへの浸透圧ミニポンプを用いた低用量ロテノン(2.5 mg/kg/day) 4週間慢性皮下投与により，回腸筋間神経叢，アストロサイト様グリア細胞の脱落が認められ，腸管粘膜上皮tight junction (ZO-1)の脆弱化，組織損傷時に核外に移行し細胞外へ放出され炎症惹起に働くdamage-associated molecular patterns (DAMPs)であるHigh mobility group box-1 (HMGB1)の粘膜上皮の核外の管腔側細胞質の核膜周囲に限局した特異な集積が認められた．正常ではHMGB1の核外・細胞外移行によりオートファジーが惹起され腸管粘膜バリアが維持されることから，HMGB1の核外・細胞外移行の障害により，腸管粘膜バリアの破綻が生じている可能性が考えられた．HMGB1の集積像からオートファゴソーム，ゴルジ－リソソーム系の関与が示唆された．粘膜上皮における異常なDAMPsの集積から，腸管組織での免疫反応の関与が疑われたことから，腸管組織（粘膜固有層，粘膜下層，筋間神経叢）における腸管免疫細胞（樹状細胞，細胞障害性M1/細胞保護性M2マクロファージ，腸管リンパ球Th, Treg cell）の発現変化について検討したが，特にロテノン皮下投与による著明な変化は認められなかった．

To investigate the relationship between immune cells in the intestine and changes in the cellular environment, inflammation, acidification and intestinal dysfunction during exposure to environmental toxins in the development of intestinal diseases, and to investigate the relationship between intestinal dysfunction and immune cells in intestinal tissues during exposure to environmental toxins. Inflammation related molecules, cytohistologic changes in digestive tract mucosa, and the use of C57BL (2.5 mg/kg/day) chronic subcutaneous administration for 4 weeks, ileal intermuscular plexus, shedding of cells, weakening of tight junction (ZO-1) of intestinal mucosa, During tissue damage, damage-associated molecular patterns (DAMPs) migrate outside the nucleus and are released outside the cells, causing inflammation. There is a limited and specific accumulation of High mobility group box-1 (HMGB1) in the mucosal epithelium, outside the nucleus, and in the luminal cytoplasm, around the nuclear membrane. The normal HMGB1 extracellular migration is caused by the intestinal mucosa release and maintenance, HMGB1 extracellular migration is damaged, intestinal mucosa release and defects occur in the possibility of examination. HMGB1 aggregation image is easy to detect, and the relationship between the release and maintenance of HMGB1 extracellular migration. The accumulation of DAMPs in mucosal epithelium, immune responses in intestinal tissue, and immune responses in intestinal tissue (lamina propria, submucosa, neuromuscular plexus) The development of intestinal immune cells (dendritic cells, cytoprotective M1/cytoprotective M2, intestinal cells, Treg cells)

项目成果

Central and Enteric Neuroprotective Effects by Eucommia ulmoides Extracts on Neurodegeneration in Rotenone-induced Parkinsonian Mouse

杜仲提取物对鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠神经变性的中枢和肠道神经保护作用

• DOI: 10.18926/amo/63889
• 发表时间: 2022
• 期刊: Acta Medica Okayama
• 影响因子: 0.5
• 作者: Imafuku;F.;Miyazaki;I.;Sun;J.;Kamimai;S.;Shimizu;T.;Toyota;T.;Okamoto;Y.;Isooka;N.;Kikuoka;R.;Kitamura;Y. and Asanuma;M.
• 通讯作者: M.

妊娠・授乳期エポキシ樹脂BADGE曝露による新生仔マウス脳発達異常におけるエストロゲンβレセプターの関与

雌激素β受体与妊娠期和哺乳期环氧树脂BADGE暴露所致新生小鼠脑发育异常的关系

• 发表时间: 2021
• 作者: 浅沼幹人;宮崎育子;西山千春;菊岡亮;名越 武;Kyle Quin;禅正和真
• 通讯作者: 禅正和真

メタロチオネイン欠損による脳梁形成不全の増悪

金属硫蛋白缺乏导致胼胝体发育不全加剧

• 发表时间: 2021
• 作者: 正井加織;菊岡 亮;名越 武;十川千春;十川紀夫;宮崎育子;浅沼幹人
• 通讯作者: 浅沼幹人

Neuroprotective Effects of Anti-high Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Against Methamphetamine-Induced Dopaminergic Neurotoxicity

• DOI: 10.1007/s12640-021-00402-5
• 发表时间: 2021-08-21
• 期刊: NEUROTOXICITY RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Masai, Kaori;Kuroda, Keita;Asanuma, Masato
• 通讯作者: Asanuma, Masato

パーキンソン病の脳腸病態を再現しうるモデル動物におけるメタロチオネイン発現変化．

模型动物中金属硫蛋白表达的变化可以重现帕金森病的大脑和肠道病理。

• 发表时间: 2022
• 作者: Miyazaki;I. and Asanuma;M.;佐藤克也;宮崎育子，小林壯太朗，津田光希，都 明希，小野鈴香，正井加織，浅沼幹人;佐藤克也;宮崎育子，正井加織，進 浩太郎，十川千春，十川紀夫，北村佳久，浅沼幹人
• 通讯作者: 宮崎育子，正井加織，進 浩太郎，十川千春，十川紀夫，北村佳久，浅沼幹人