グリア機能不全に着目した環境毒誘発パーキンソン病における腸管神経変性機構の解明

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パーキンソン病発症の環境毒であるロテノン曝露による腸管の免疫細胞を含む細胞環境の変化，炎症反応や酸化ストレスと腸管グリア機能不全との関係を検討し，腸管グリア機能不全ひいては腸管先行性神経変性をもたらす機構を明らかにするために，環境毒ロテノン持続皮下投与パーキンソン病モデルマウスの腸管組織における免疫細胞，炎症関連分子，消化管粘膜バリアの細胞組織学的変化を検討した．C57BLマウスへの浸透圧ミニポンプを用いた低用量ロテノン(2.5 mg/kg/day) 4週間慢性皮下投与により，回腸筋間神経叢，アストロサイト様グリア細胞の脱落が認められ，腸管粘膜上皮tight junction (ZO-1)の脆弱化，組織損傷時に核外に移行し細胞外へ放出され炎症惹起に働くdamage-associated molecular patterns (DAMPs)であるHigh mobility group box-1 (HMGB1)の粘膜上皮の核外の管腔側細胞質の核膜周囲に限局した特異な集積が認められた．正常ではHMGB1の核外・細胞外移行によりオートファジーが惹起され腸管粘膜バリアが維持されることから，HMGB1の核外・細胞外移行の障害により，腸管粘膜バリアの破綻が生じている可能性が考えられた．HMGB1の集積像からオートファゴソーム，ゴルジ－リソソーム系の関与が示唆された．粘膜上皮における異常なDAMPsの集積から，腸管組織での免疫反応の関与が疑われたことから，腸管組織（粘膜固有層，粘膜下層，筋間神経叢）における腸管免疫細胞（樹状細胞，細胞障害性M1/細胞保護性M2マクロファージ，腸管リンパ球Th, Treg cell）の発現変化について検討したが，特にロテノン皮下投与による著明な変化は認められなかった．