血清αシヌクレインシードに着眼したシヌクレイノパチーの病態解明と新規治療法の開発

令和4年度はレビー小体型認知症(DLB)10症例、REM睡眠行動異常症(RBD)11症例についても血清から免疫沈降法とRT-QuICを併せて(IP/RT-QuIC法)血清からのα-シヌクレインシードの検出を行った。DLBではPDと同様に高率に検出されるが、RBDの場合、陽性率は低かった。ただし、RBDで陽性になった症例はダットスキャンが低下している症例であり、さらに1症例は縦断的に検査をして経過とともに陽性となった。つまり、この方法は発症を予測できるマーカーである可能性が示唆された。また、当院でのセカンドコホート(PD34症例、多系統萎縮症；MSA6症例、コントロール9症例)並びにルクセンブルクとの共同研究による海外の外部コホート(PD20症例、MSA15症例、進行性核上性麻痺6症例、コントロール20症例)について検討を行い、シヌクレイノパチーは陽性率が高いことが示唆された。剖検による診断確定症例ではPDでは全症例に血清α-シヌクレインシードが検出され、α-シヌクレインが蓄積していない症例では全例検出はされなかった。患者血清由来α-シヌクレインシードの伝播様式を解析するため、IP/RT-QuICで増幅し得られたシードをマウス脳内へ注入した。PD、MSA患者由来のシードについて検討を行い、それぞれの疾患で伝播が異なることを明らかにした。上記の結果について現在Nature Medicine誌に投稿しリバイス中であり、令和5年度は論文アクセプトを目指す。また、パラビオーシスモデルに対して蛍光量子ドットでラベルしたα-シヌクレインシードを全身投与して、in vivo 発光・蛍光イメージングシステム (IVIS)を用いてシードの全身への分布を確認した。R5年度はパラビオーシスがシードを除去できるか検討を進める。

令和4年度はレビー小体型認知症(DLB)10症例、REM睡眠行動異常症(RBD)11症例についても血清から免疫沈降法とRT-QuICを併せて(IP/RT-QuIC法)血清からのα-シヌクレインシードの検出を行った。DLBではPDと同様に高率に検出されるが、RBDの場合、陽性率は低かった。ただし、RBDで陽性になった症例はダットスキャンが低下している症例であり、さらに1症例は縦断的に検査をして経過とともに陽性となった。つまり、この方法は発症を予測できるマーカーである可能性が示唆された。また、当院でのセカンドコホート(PD34症例、多系統萎縮症；MSA6症例、コントロール9症例)並びにルクセンブルクとの共同研究による海外の外部コホート(PD20症例、MSA15症例、進行性核上性麻痺6症例、コントロール20症例)について検討を行い、シヌクレイノパチーは陽性率が高いことが示唆された。剖検による診断確定症例ではPDでは全症例に血清α-シヌクレインシードが検出され、α-シヌクレインが蓄積していない症例では全例検出はされなかった。患者血清由来α-シヌクレインシードの伝播様式を解析するため、IP/RT-QuICで増幅し得られたシードをマウス脳内へ注入した。PD、MSA患者由来のシードについて検討を行い、それぞれの疾患で伝播が異なることを明らかにした。上記の結果について現在Nature Medicine誌に投稿しリバイス中であり、令和5年度は論文アクセプトを目指す。また、パラビオーシスモデルに対して蛍光量子ドットでラベルしたα-シヌクレインシードを全身投与して、in vivo 発光・蛍光イメージングシステム (IVIS)を用いてシードの全身への分布を確認した。R5年度はパラビオーシスがシードを除去できるか検討を進める。