多系統萎縮症モデルマウスを用いた画期的ミクログリア標的療法の開発

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私たちはtet-offシステムを利用し、オリゴデンドログリア特異的にヒト変異α-SynucleinA53Tを任意の時期に発現する多系統萎縮症（MSA）モデルマウスを作成しており、髄鞘完成後の成熟期以降に発現させると小脳失調を主徴とするMSA-C様病態に移行する。本モデルではarginase-1陽性ミクログリアの顕著な活性化、TLR2の発現増加、コネキシン(Cx)群の広汎な脱落をすでに確認している。また、本モデル動物においてヒト変異α-SynucleinA53Tを発現させ、発症直後に発現を停止させると、機能的にも病理学的にもほぼ正常コントロールと近いレベルまで改善することが分かった。一方で発症約1か月後にヒト変異α-SynucleinA53T発現を停止させた場合は、機能的、病理学的改善は部分的にとどまり、残存することが分かった。一方でCSF1R阻害薬にてミクログリアの一部を除去すると、運動症状、組織学的所見はむしろ悪化することが分かった。CSF1R阻害薬使用群と非使用群のマウスからCd11b陽性ミクログリアをMagnetic cell sorting法にてsortし、single cell RNA sequencingを行って解析を行った。その結果、特定のサブグループのミクログリアに明らかな変化がみられることが分かった。そのうちの一つとして、CSF1R阻害薬使用群に増加を認めたサブグループに、TLR2などの発現の高い細胞群を認めた。本細胞群が多系統萎縮症の病態悪化に関与していると考え、本モデルマウスの解析に加え、ヒト病理についても解析を進めている。また、αシヌクレイン除去治療も行い、その治療効果について確認中である。一方で、ヒト末梢血、髄液についてもサンプルの採取を進めており、バイオマーカーの解析もすすめている。