多系統萎縮症モデルマウスを用いた画期的ミクログリア標的療法の開発

使用多系统萎缩模型小鼠开发创新的小胶质细胞靶向疗法

• 批准号: 21K07438
• 负责人: 松瀬 大
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07438/
• 关键词: 多系統萎縮症; αシヌクレイン; オリゴデンドログリア; ミクログリア; モデルマウス; バイオマーカー; 多系統萎縮; α-Synuclein

私たちはtet-offシステムを利用し、オリゴデンドログリア特異的にヒト変異α-SynucleinA53Tを任意の時期に発現する多系統萎縮症（MSA）モデルマウスを作成しており、髄鞘完成後の成熟期以降に発現させると小脳失調を主徴とするMSA-C様病態に移行する。本モデルではarginase-1陽性ミクログリアの顕著な活性化、TLR2の発現増加、コネキシン(Cx)群の広汎な脱落をすでに確認している。また、本モデル動物においてヒト変異α-SynucleinA53Tを発現させ、発症直後に発現を停止させると、機能的にも病理学的にもほぼ正常コントロールと近いレベルまで改善することが分かった。一方で発症約1か月後にヒト変異α-SynucleinA53T発現を停止させた場合は、機能的、病理学的改善は部分的にとどまり、残存することが分かった。一方でCSF1R阻害薬にてミクログリアの一部を除去すると、運動症状、組織学的所見はむしろ悪化することが分かった。CSF1R阻害薬使用群と非使用群のマウスからCd11b陽性ミクログリアをMagnetic cell sorting法にてsortし、single cell RNA sequencingを行って解析を行った。その結果、特定のサブグループのミクログリアに明らかな変化がみられることが分かった。そのうちの一つとして、CSF1R阻害薬使用群に増加を認めたサブグループに、TLR2などの発現の高い細胞群を認めた。本細胞群が多系統萎縮症の病態悪化に関与していると考え、本モデルマウスの解析に加え、ヒト病理についても解析を進めている。また、αシヌクレイン除去治療も行い、その治療効果について確認中である。一方で、ヒト末梢血、髄液についてもサンプルの採取を進めており、バイオマーカーの解析もすすめている。

Multiple System Atrophy (MSA) occurs at any time during the development of tet-off syndrome, during the development of mature stage after sheath completion, during the development of microdisorder, and during the transition of MSA-C pathologies. The present study confirms the activation of arginase-1 positive cells, the increase of TLR2, and the shedding of Cx. In this case, it is necessary to improve the function of α-Synuclein A 53T in animals. A side of the disease about 1 month after the occurrence of different α-Synuclein A 53T, the situation, function, pathological improvement of the part of the disease, the survival of the disease. A part of CSF1R was removed, and the motor symptoms and histological findings were analyzed. CSF1R is used to detect the presence of Cd11b in the presence of CsF1R. Magnetic cell sorting is used to detect CsF1R in the presence of Cd11b. As a result, specific services are available. The increase in CSF1R inhibitor use and the occurrence of TLR2 in high cell populations were identified. This cell population is related to the pathological transformation of multiple system atrophy, the analysis of this disease, and the analysis of pathology.また、αシヌクレイン除去治疗も行い、その治疗効果について确认中である。A party, a party

项目成果

Elimination of CSF1R-positive microglia exacerbates a novel mouse model of multiple system atroph

CSF1R阳性小胶质细胞的消除加剧了多系统萎缩的新型小鼠模型

• 发表时间: 2021
• 作者: Nishimura Yuji;Masaki Katsuhisa;Matsuse Dai;Yamaguchi Hiroo;Saiga Toru;Tanaka Tatsunori;Sadashima Shoko;Yamasaki Ryo;Tanaka Kenji;Iwaki Toru;Kira Jun-ichi
• 通讯作者: Kira Jun-ichi

Early dysregulation of connexins in astroglia and oligodendroglia in multiple system atrophy

多系统萎缩中星形胶质细胞和少突胶质细胞连接蛋白的早期失调

• 发表时间: 2021
• 作者: Masaki Katsuhisa;Nishimura Yuji;Matsuse Dai;Yamaguchi Hiroo;Saiga Toru;Tanaka Tatsunori;Sadashima Shoko;Yamasaki Ryo;Tanaka Kenji;Iwaki Toru;Kira Jun-ichi
• 通讯作者: Kira Jun-ichi

A population of inflammatory microglia exacerbates a novel mouse model of multiple system atrophy.

炎症性小胶质细胞群加剧了多系统萎缩的新型小鼠模型。

• 发表时间: 2022
• 作者: Dai Matsuse;Hiroo Yamaguchi;Katsuhisa Masaki;Yuji Nishimura;Tatsunori Tanaka;Toru Saiga;Kenji Tanaka;Ryo Yamasaki;Noriko Isobe;Jun-ichi Kira.
• 通讯作者: Jun-ichi Kira.

多系統萎縮症におけるconnexin蛋白群の早期かつ広範な変化と脱髄病態との関連

多系统萎缩中连接蛋白的早期和广泛变化及其与脱髓鞘病理学的关联

• 发表时间: 2022
• 作者: 西村由宇慈;眞崎勝久;松瀬大;山口浩雄;田中辰典;貞島祥子;笹ヶ迫直一;山崎亮;磯部紀子;岩城徹;吉良潤一
• 通讯作者: 吉良潤一

Early loss of connexin 32 in multiple system atrophy; implication for pathogenesis of demyelination

多系统萎缩中连接蛋白 32 的早期丢失；

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuji NIshimura;Katsuhisa Masaki;Dai Matsuse;Hiroo Yamaguchi;Tatsunori Tanaka;Shoko Sadashima;Ryo Yamasaki;Toru Iwaki;Noriko Isobe;Jun-ichi Kira
• 通讯作者: Jun-ichi Kira