精神疾患様行動異常へのスフィンゴ脂質シグナル経路の関与の解明

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これまでに我々は、統合失調症患者死後脳の白質（脳梁）においてスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の含量が有意に低下しており、さらにS1P受容体の遺伝子発現が増加していることを明らかにした。さらに、薬理学的精神疾患モデルマウスにS1P受容体の外因性リガンドを投与すると精神疾患様行動異常を抑制することを明らかにしている。これらの知見から、S1P受容体の外因性リガンドが統合失調症の治療薬候補となる可能性が示唆された。そこで、本研究ではS1P受容体外因性リガンドの投与がどのようなメカニズムで行動異常を抑制したのか明らかにするため、外因性リガンドAを投与したマウスの脳組織（脳梁および前頭葉）を採取し、RNA-seqによる解析を行った。得られた遺伝子発現変化解析結果についてGene Ontology解析を行ったところ、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるS1P受容体のリガンド投与によってGPCRシグナルに関する遺伝子が動いていたのはもちろん、感覚器発達や神経伝達物質受容体やポストシナプスのシグナル伝達に関する遺伝子などの発現上昇、アミン類およびカテコール含有化合物の生合成に関係する遺伝子などが発現低下していることが明らかになった。また、認知症などの精神症状の高頻度の併発が報告されている神経疾患患者においてスフィンゴ脂質合成酵素の変異が同定されたことから、患者およびそのご家族の血漿サンプルについて解析を行い、精神神経疾患の病態メカニズムにおけるスフィンゴ脂質代謝異常の関与の可能性について検討した。血漿サンプルからスフィンゴ脂質を抽出し、質量分析計を用いてスフィンゴ脂質含量変化を解析した。現在はそれらの分析データについて解析を進めている。