アルファ線を用いた切らない日帰りがん治療への挑戦

申請者はがん細胞型アミノ酸トランスポーターであるLAT1(L-type amino acid transporter 1)を標的として、がん特異的なミサイル療法の開発研究を進めている。標的であるLAT1は必須アミノ酸を含む大型中性アミノ酸を輸送するアミノ酸輸送体であり、がん種を問わず高発現が予後不良因子となる。本研究では短寿命α線 放出核種であるアスタチン211(211At, 半減期7.2時間)をLAT1の広い基質選択性を利用してLAT1高親和性化合物に標識する事により、体を切らずに短時間でのがん治療が可能とする「切らない日帰りがん治療薬」の開発を目指す。令和4年度は化合物の構造展開を行った。合成した化合物を用いて、②-1. in vitroにおけるがん特異性をhLAT1過剰発現HEK293細胞やhLAT2過剰発現HEK293細胞、各種がん細胞株を用いて、LAT1特異的取込みを確認し、最適な化合物の選択を行った。また、同時に②-2. 標識化合物の安定性確認のため、投与動物由来体液(血液・尿)を用いたTLC解析を行い、安定性も確認した。さらに③-1.正常および担がんモデル動物における挙動の比較、さらに③-2. 担がんモデル動物(膵がん)を用いた治療効果の比較を行い、より良い化合物の選択を進めた。同時に④-1. 標識化合物を用いた、副作用の確認のため、継時的採血による血液サンプルの採取を行った。最終年度は最適化合物と最適ながん種の検討、そして④-2. 標識化合物の効果的な投与スケジュールを検討する。また、⑤再現性の確認、及び各種モデルにおけるデータの集積は継続的に行っている。

申請者はがん細胞型アミノ酸トランスポーターであるLAT1(L-type amino acid transporter 1)を標的として、がん特異的なミサイル療法の開発研究を進めている。標的であるLAT1は必須アミノ酸を含む大型中性アミノ酸を輸送するアミノ酸輸送体であり、がん種を問わず高発現が予後不良因子となる。本研究では短寿命α線 放出核種であるアスタチン211(211At, 半減期7.2時間)をLAT1の広い基質選択性を利用してLAT1高親和性化合物に標識する事により、体を切らずに短時間でのがん治療が可能とする「切らない日帰りがん治療薬」の開発を目指す。令和4年度は化合物の構造展開を行った。合成した化合物を用いて、②-1. in vitroにおけるがん特異性をhLAT1過剰発現HEK293細胞やhLAT2過剰発現HEK293細胞、各種がん細胞株を用いて、LAT1特異的取込みを確認し、最適な化合物の選択を行った。また、同時に②-2. 標識化合物の安定性確認のため、投与動物由来体液(血液・尿)を用いたTLC解析を行い、安定性も確認した。さらに③-1.正常および担がんモデル動物における挙動の比較、さらに③-2. 担がんモデル動物(膵がん)を用いた治療効果の比較を行い、より良い化合物の選択を進めた。同時に④-1. 標識化合物を用いた、副作用の確認のため、継時的採血による血液サンプルの採取を行った。最終年度は最適化合物と最適ながん種の検討、そして④-2. 標識化合物の効果的な投与スケジュールを検討する。また、⑤再現性の確認、及び各種モデルにおけるデータの集積は継続的に行っている。