PETイメージング剤CuATSMの腫瘍集積とNADの代謝・酸化還元バランス

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放射性のCuで標識されたCuATSMは、低酸素や代謝の変化による細胞内の過還元状態を反映して固形がんに集積すると考えられ、PET診断や標的アイソトープ治療への利用が期待されている。一方で、CuATSMの集積は、従来の一般的な「低酸素腫瘍」の概念が当てはまらない特徴を示している。これまで申請者らはCuATSMの集積が細胞質の遊離NAD+/NADH比を反映することを明らかにしてきたが、細胞質の遊離NAD+/NADH比は、細胞のグルコース、アミノ酸、核酸などの代謝に関与している。これらを踏まえ、本研究では、がん細胞の代謝変化やNAD+依存タンパク質の関与に焦点を当て「CuATSMの集積とがんの難治性を結ぶ、広範ながんに共通する機序は何か」との問いに対する答えを追求するとともに、CuATSMの集積が高いがんに対するNAD+依存タンパク質や代謝をターゲットとする薬剤の効果を明らかにしたいと考えている。2022年度は、前年度に引き続き、主要なNAD+の生合成酵素であるNAMPTの阻害剤である FK866を細胞の培養液に加えて、細胞全体のNAD+およびNADHの濃度、およびNAD+/NADH比への影響と、[64Cu]CuATSMの細胞集積への影響の比較を検討した。FK866の濃度、作用時間などの変化により、NAD+およびNADHの濃度は複雑な変化を示し、また、細胞の種類によってもFK866に対する反応のパターンは異なっており、[64Cu]CuATSMの取込みとNAD+およびNADHの濃度、あるいはNAD+とNADHの比との明瞭な関係は示すことはできなかった。一方、NADの影響を受けて活性が変化するとされる細胞周期の調整やDNA修復と、腫瘍内の[64Cu]CuATSMの集積の高低には相関があることを示唆する結果を得ることができた。