AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化

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本研究では、最新の標識化学の知見を活用して、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目的としている。AQPに対するPET薬剤として[11C]TGN-020が提案されているが、比放射能が低く極めて収率が悪い（1%以下）のため、標識合成法の改良を検討している。昨年度は、Cu(I)触媒を用いたボロン酸エステルの[11C]カルボキシル化反応を用いて、中間体の[11C]ニコチン酸をおよそ30%の収率で得ることに成功した。しかしながら、次のアミド結合生成反応が進まず、目的物を得られなかった。そこで、本年度はアミド結合生成反応について詳細を検討することとした。まず、縮合剤の検討を行ったところ、DMT-MM(100%)>EDC(48%)>HATU(4%)となり、縮合剤としては、DMT-MMを選択することとした。次に、一段階目のカルボキシル化反応から持ち込まれる触媒の影響を調べたところ、K222、KF、TMEDA存在下で、アミド結合生成反応が<1%に低下することが判明した。これらの第一段階の反応から持ち込まれる触媒について、K222とKFは1/10、TMEDAは1/00までモル比を低下させるとアミド結合生成反応は阻害されなかったことから、固相抽出による中間体の粗精製が効果があると思われた。一方、TGN-020は脈絡叢に発現するAQP1に対しても親和性があるため、選択性の高いリガンドとしてARE-270の表s記号性を進めている。現在までに、標準品ならびに標識前駆体の合成を終了している。また、これに加えて新たに、TGN-020の18F標識を意図した誘導体の設計を行い、標準品の合成に着手した。評価系として用いるAQP4KOマウスの導入の準備を開始し、必要な手続き（遺伝子組換え実験申請、動物実験申請）を終えた。