一電子制御型反応を基盤とする求核的フッ素化反応の開発とPET診断薬の創製

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カルボン酸や、エステル・アミドといったカルボン酸誘導体は、医薬品や天然物に数多く見られる重要な構造である。そのため、様々なカルボン酸誘導体の効率的な合成法であるカルボニル化合物のα-修飾反応は重要な反応である。しかし、カルボニル化合物のα炭素へのフッ素化や[18F]標識化は、ポジトロン断層撮影(PET) における創薬開発に直結した魅力的な反応であるが、実用的な方法は未だない。その理由に、実用的な[18F]標識化はフッ化物イオン等の求核剤を用いる必要があるため、フッ化水素やアルカリ金属フッ化物(MF:M= K, Cs)等をフッ素源とした求核的フッ素化反応が、[18F]標識化法の主流となっている点にある。求核置換反応(SN2反応)で進行するため、嵩高い基質には適さず、基質適用範囲が狭いことが欠点である。本年度は、銀塩を用いると温和な条件かつ簡便な操作で、１－３級α－ブロモアミドの求核的フッ素化反応が進行することを見出した（CEJ2022）。本手法を基に、AgSCF3を用いたトリフルオロメチルチオ化反応に応用することが出来た。光学活性な基質を用いると、絶対配置が維持された光学活性なフッ素化生成物が得られることから、カチオン性アジリジノン中間体を経由した"double inversion"で反応が進行していることが示唆された(論文作成中)。立体特異性をもち、嵩高いカルボニルα炭素への求核的フッ素化およびトリフルオロメチルチオ化反応の開発に成功した。創薬シーズの探索では、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼのサブユニットPA-PB1のタンパク質間相互作用を標的とした薬剤開発に取り組んだ。計算化学の手法を活用した分子設計から、優れた抗インフルエンザ活性を示すキノリノン誘導体を同定するに至った。