一電子制御型反応を基盤とする求核的フッ素化反応の開発とPET診断薬の創製

基于单电子控制反应的亲核氟化反应的开发及PET诊断剂的研制

• 批准号: 21K07704
• 负责人: 水田 賢志
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07704/
• 关键词: 求核的フッ素化反応; α－ブロモアミド; アジリジノン; double inversion; フッ素化; PET; カルボカチオン

カルボン酸や、エステル・アミドといったカルボン酸誘導体は、医薬品や天然物に数多く見られる重要な構造である。そのため、様々なカルボン酸誘導体の効率的な合成法であるカルボニル化合物のα-修飾反応は重要な反応である。しかし、カルボニル化合物のα炭素へのフッ素化や[18F]標識化は、ポジトロン断層撮影(PET) における創薬開発に直結した魅力的な反応であるが、実用的な方法は未だない。その理由に、実用的な[18F]標識化はフッ化物イオン等の求核剤を用いる必要があるため、フッ化水素やアルカリ金属フッ化物(MF:M= K, Cs)等をフッ素源とした求核的フッ素化反応が、[18F]標識化法の主流となっている点にある。求核置換反応(SN2反応)で進行するため、嵩高い基質には適さず、基質適用範囲が狭いことが欠点である。本年度は、銀塩を用いると温和な条件かつ簡便な操作で、１－３級α－ブロモアミドの求核的フッ素化反応が進行することを見出した（CEJ2022）。本手法を基に、AgSCF3を用いたトリフルオロメチルチオ化反応に応用することが出来た。光学活性な基質を用いると、絶対配置が維持された光学活性なフッ素化生成物が得られることから、カチオン性アジリジノン中間体を経由した"double inversion"で反応が進行していることが示唆された(論文作成中)。立体特異性をもち、嵩高いカルボニルα炭素への求核的フッ素化およびトリフルオロメチルチオ化反応の開発に成功した。創薬シーズの探索では、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼのサブユニットPA-PB1のタンパク質間相互作用を標的とした薬剤開発に取り組んだ。計算化学の手法を活用した分子設計から、優れた抗インフルエンザ活性を示すキノリノン誘導体を同定するに至った。

カ ル ボ ン acid や, エ ス テ ル · ア ミ ド と い っ た カ ル ボ ン acid induced body は, medical 薬 や natural things に more く see ら れ る important な tectonic で あ る. そ の た め, others 々 な カ ル ボ ン acid induced body の sharper rate な synthesis で あ る カ ル ボ ニ の alpha ル compounds modified reverse 応 は important な anti 応 で あ る. し か し, カ ル ボ ニ ル compound の alpha carbon へ の フ ッ element change や [18 f] identity は, ポ ジ ト ロ ン fault of shadow (PET) に お け る gen 薬 open 発 に straight knot し た charm な anti 応 で あ る が, be use methods of な は だ yet な い. そ の reason に, be な [18 f] identity change は フ ッ compound イ オ ン etc. の through nuclear tonic を い る necessary が あ る た め, フ ッ chemical water element や ア ル カ リ metal フ ッ compound (MF: M = K, Cs) を フ ッ element source と し た for nuclear フ ッ element change against 応 が, [18 f] identification method of mainstream の と な っ て い る point に あ る. The core displacement inverse 応 (SN2 anti 応) で す る た め, song high い matrix に は optimum さ ず, matrix suitable van 囲 が narrow い こ と が points less で あ る. This year は, silver salt を with い る と benign conditions な か つ simple な で operation, 1-3 of alpha ブ ロ モ ア ミ ド の for nuclear フ ッ element change against 応 が for す る こ と を see out し た (CEJ2022). This technique を に, AgSCF3 を with い た ト リ フ ル オ ロ メ チ ル チ オ is changed the 応 に 応 with す る こ と が た. Optical active を な matrix with い る と, unique configuration seaborne が maintain さ れ た optical active な フ ッ element chemical products が must ら れ る こ と か ら, カ チ オ ン sex ア ジ リ ジ ノ ン intermediates を 経 by し た "double inversion" で anti 応 が for し て い る こ と が in stopping さ れ た (in paper done). High stereospecificity を も ち, song い カ ル ボ ニ ル alpha carbon へ の for nuclear フ ッ element change お よ び ト リ フ ル オ ロ メ チ ル チ オ is changed the 応 の open 発 に successful し た. Gen 薬 シ ー ズ の explore で は, イ ン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス RNA ポ リ メ ラ ー ゼ の サ ブ ユ ニ ッ ト PA - PB1 の タ ン パ ク qualitative interaction between を mark と し た 薬 tonic open 発 に group take り ん だ. Computational chemistry の gimmick を use し た molecular design か ら, superior れ た resistance イ ン フ ル エ ン を ザ activity in す キ ノ リ ノ ン inductor を with fixed す る に to っ た.

项目成果

Identification of novel chemical compounds targeting filovirus VP40-mediated particle production

鉴定针对丝状病毒 VP40 介导的颗粒产生的新型化合物

• DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105267
• 发表时间: 2022
• 期刊: Antiviral Research
• 影响因子: 7.6
• 作者: Urata Shuzo;Omotuyi Olaposi Idowu;Izumisawa Ayako;Ishikawa Takeshi;Mizuta Satoshi;Sakurai Yasuteru;Mizutani Tatsuaki;Ueda Hiroshi;Tanaka Yoshimasa;Yasuda Jiro
• 通讯作者: Yasuda Jiro

Silver‐Promoted Fluorination Reactions of α‐Bromoamides

银促进的 α-溴酰胺氟化反应

• DOI: 10.1002/chem.202004769
• 发表时间: 2021
• 期刊: Chemistry - A European Journal
• 作者: Mizuta Satoshi;Kitamura Kanami;Kitagawa Ayako;Yamaguchi Tomoko;Ishikawa Takeshi
• 通讯作者: Ishikawa Takeshi

新時代の錬金術：生命現象のメカニズムを読み解く機能性分子の開発

新时代的炼金术：开发功能分子，破译生命现象的机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 鈴木崇祥;曽山武士;水田賢志
• 通讯作者: 水田賢志

antimarial drugs

抗婚药

• 发表时间: 2021

Lead Optimization of Influenza Virus RNA Polymerase Inhibitors Targeting PA-PB1 Interaction

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01527
• 发表时间: 2021-12-14
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Mizuta，Satoshi;Otaki，Hiroki;Watanabe，Ken
• 通讯作者: Watanabe，Ken