Myostatin antisense nucleic acid therapy for rhabdomyosarcoma

肌肉生长抑制素反义核酸治疗横纹肌肉瘤

• 批准号: 21K07762
• 负责人: 前田 和宏
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07762/
• 关键词: アンチセンス核酸; ミオスタチン; 横紋筋肉腫

横紋筋肉腫(Rhabdomyosarcoma:RMS)は、筋原性の高悪性腫瘍で集学的治療により予後は改善した。しかし、治療抵抗群もあり、より効果的な治療法の開発が喫緊の課題である。ミオスタチンは筋肉の増殖を抑制するミオカインで、筋萎縮の治療法としてミオスタチン阻害に関する研究が盛んである。申請者は、ミオスタチン遺伝子(MSTN)のスプライシングを阻害してミオスタチンの産出を抑えるアンチセンス核酸(MSTN-ASO)の開発に成功した。このMSTN-ASOは想定通り筋芽細胞の増殖を促進した。一方で、同じMSTN-ASOがRMS細胞の増殖を阻害することを示唆する結果が得られていた。今年度は、まず、RMS細胞でMSTN-ASOが増殖を阻害することを明確にした。RMS細胞のASOによる増殖阻害とMSTN発現レベルを比較した結果、MSTN-ASOによる増殖阻害はMSTNが発現しているRMS細胞でみられることが示された。MSTN-ASOによる増殖阻害がみられたRMS細胞ではMSTN-ASOによるMSTN mRNAの産生抑制と、ミオスタチンシグナルの低下が観察された。次にRMS細胞の増殖阻害を細胞周期に注目して検討を行った。細胞周期インジケーターFast-Fucciを利用し細胞周期停止を検証したところ、S期の進行が阻害されていることが示唆された。今後は細胞周期停止に関わる因子の同定とマウスxenograftモデルでの解析を進める。

横纹肌肉瘤（RMS）是一种肌源性，高度恶性肿瘤，通过多学科治疗改善了预后。但是，也有抗药性组，而开发更有效的治疗是一个紧迫的问题。肌抑制素是一种肌动物，抑制肌肉生长，研究在肌抑制素抑制中越来越受欢迎，作为治疗肌肉萎缩的治疗方法。申请人成功地开发了一种反义核酸（MSTN-ASO），该核酸（MSTN-ASO）抑制了肌生抑素基因（MSTN）的剪接并抑制肌生抑素的产生。这种MSTN-ASO如预期的那样促进了肌细胞增殖。另一方面，已经获得的结果表明相同的MSTN-ASO抑制了RMS细胞的增殖。今年，我们首先明确指出，MSTN-ASO抑制RMS细胞的增殖。比较了RMS细胞的ASO和MSTN表达水平的生长抑制，表明在表达MSTN的RMS细胞中可以看到表达MSTN-ASO的生长抑制作用。在MSTN-ASO抑制生长的RMS细胞中，观察到MSTN-ASO对MSTN mRNA产生的抑制作用，并观察到肌生抑素信号的降低。接下来，我们研究了RMS细胞的抑制作用，重点是细胞周期。使用细胞周期指标快速粉丝，我们验证了细胞周期停滞，表明S相中的进展受到抑制。将来，我们将继续确定细胞周期停滞涉及的因素，并使用小鼠异种移植模型对其进行分析。

项目成果

ミオスタチン新規アイソフォームはミオスタチンを特異的に阻害し筋芽細胞増殖を促進する

肌生长抑制素新型异构体特异性抑制肌生长抑制素并促进成肌细胞增殖

• 发表时间: 2021
• 作者: 前田和宏;Manal Farea;西尾久英;松尾雅文
• 通讯作者: 松尾雅文