Investigation of leukemogenic mechanism of intractable pediatric leukemia

小儿难治性白血病的致白血病机制探讨

• 批准号: 21K07759
• 负责人: 今村 俊彦
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07759/
• 关键词: ALL; AML; 分子標的薬; レトロウイルス; NUP98::NSD1; SPAG9::JAK2; ETV6::FRK; 白血病; Ph-like ALL; チロシンキナーゼ; 融合遺伝子; Pre-clinical model; PDX

高リスクB-ALL患者より同定したSPAG9::JAK2融合遺伝子をdoxycycline依存性に発現するBa/F3細胞を作成し、STAT1の恒常的リン酸化が、SPAG9::JAK2の細胞増殖活性に重要である事を明らかにし、BCL2およびMCL1阻害剤がJAK2阻害剤と相乗的に作用し、SPAG9::JAK2の細胞増殖活性を抑制する事をin vitroで証明した（Mayumi A, Imamura T. Cancer Gene Ther 2022 doi: 10.1038/s41417-022-00511-z) 。また、高リスクB-ALL患者より同定したETV6::FRK融合遺伝子を、doxycycline依存性に発現するBa/F3細胞を作成し、細胞増殖活性にSTAT1, STAT3, STAT5の恒常的リン酸化が関係する事を明らかにし、dasatinibがETV6::FRKを導入したBa/F3細胞の増殖を抑制する事を、in vitroおよびin vivoの実験系で証明した（Mayumi A, Imamura T, et al. eJHeam 2023 DOI: 10.1002/jha2.701)。さらに、難治性AMLの発症と関連するNUP98::NSD1融合遺伝子の機能解析のため、恒常的にNup98::Nsd1を発現する32D細胞を作成し、作成した細胞の発現アレイ解析や表面マーカー解析を行い、Nup98::Nsd1が32D細胞のCD123(IL3RA)の発現を誘導し、IL-3存在下での細胞増殖活性が上昇する事を明らかにし、標的治療の可能性を示した（Okamoto K, Imamura T, et al. Int J Hematol 2023 in press) 。

BCL2 and MCL1 inhibitors have been shown to inhibit the proliferation of SPAG9:: JAK2 in vitro (Mayumi A, Imamura T.). Cancer Gene Ther 2022 doi: 10.1038/s41417-022-00511-z) 。The constant relationship between STAT1, STAT3, STAT5 and cell proliferation activity in Ba/F3 cells was demonstrated in both ETV6::FRK fusion gene and doxycycline-dependent development in patients with B-ALL (Mayumi A, Imamura T, et al. eJHeam 2023 DOI: 10.1002/jha2.701). In addition, functional analysis of NUP98:: NSD1 fusion gene and its association with the development of refractory AML have demonstrated the possibility of target therapy (Okamoto K, Imamura T, et al. Int J Hematol 2023 in press).

项目成果

Functional assay for NUP98-NSD1 fusion gene.

NUP98-NSD1 融合基因的功能测定。

• 发表时间: 2021
• 作者: Okamoto K;Kubo H;Miyagaki S;Yoshida H;Osone S;Imamura T.
• 通讯作者: Imamura T.

SPAG9-JAK2融合遺伝子を有する白血病細胞はSTAT1-BCL-2/MCL-1 axisを活性化する.

携带SPAG9-JAK2融合基因的白血病细胞激活STAT1-BCL-2/MCL-1轴。

• 发表时间: 2021
• 作者: 眞弓あずさ;今村俊彦;冨井敏宏;三上貴司;田中邦昭;吉田秀樹;加藤 格;川村眞智子 滝田順子;細井 創
• 通讯作者: 細井 創

Leukemic cells expressing ETV6-FRK identified in a refractory B-ALL patient are sensitive to dasatinib in vitro.

在难治性 B-ALL 患者中发现的表达 ETV6-FRK 的白血病细胞在体外对达沙替尼敏感。

• 发表时间: 2021
• 作者: Mayumi A;Yoshida H;Mitsuno K;Nishida N;Osone S;Yasuda T;Imamura T.
• 通讯作者: Imamura T.