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Investigation of leukemogenic mechanism of intractable pediatric leukemia

小儿难治性白血病的致白血病机制探讨

基本信息

批准号：
21K07759
负责人：
今村俊彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07759/
关键词：
ALL AML 分子標的薬レトロウイルス NUP98::NSD1 SPAG9::JAK2 ETV6::FRK 白血病 Ph-like ALL チロシンキナーゼ融合遺伝子 Pre-clinical model PDX

项目摘要

高リスクB-ALL患者より同定したSPAG9::JAK2融合遺伝子をdoxycycline依存性に発現するBa/F3細胞を作成し、STAT1の恒常的リン酸化が、SPAG9::JAK2の細胞増殖活性に重要である事を明らかにし、BCL2およびMCL1阻害剤がJAK2阻害剤と相乗的に作用し、SPAG9::JAK2の細胞増殖活性を抑制する事をin vitroで証明した（Mayumi A, Imamura T. Cancer Gene Ther 2022 doi: 10.1038/s41417-022-00511-z) 。また、高リスクB-ALL患者より同定したETV6::FRK融合遺伝子を、doxycycline依存性に発現するBa/F3細胞を作成し、細胞増殖活性にSTAT1, STAT3, STAT5の恒常的リン酸化が関係する事を明らかにし、dasatinibがETV6::FRKを導入したBa/F3細胞の増殖を抑制する事を、in vitroおよびin vivoの実験系で証明した（Mayumi A, Imamura T, et al. eJHeam 2023 DOI: 10.1002/jha2.701)。さらに、難治性AMLの発症と関連するNUP98::NSD1融合遺伝子の機能解析のため、恒常的にNup98::Nsd1を発現する32D細胞を作成し、作成した細胞の発現アレイ解析や表面マーカー解析を行い、Nup98::Nsd1が32D細胞のCD123(IL3RA)の発現を誘導し、IL-3存在下での細胞増殖活性が上昇する事を明らかにし、標的治療の可能性を示した（Okamoto K, Imamura T, et al. Int J Hematol 2023 in press) 。

High risk B-ALL patients: homotaxis, SPAG9::JAK2 fusion, doxycycline dependence, Ba/F3 cell formation, constant acidification of STAT1, cellular activity of SPAG9::JAK2, important cytotoxicity, BCL2, MCL1 blockage, JAK2 blockade, SPAG9::JAK2 cytolysis inhibition, inhibition of in vitro cytopathic activity (Mayumi A). Imamura T. Cancer Gene Ther 2022 doi: 10.1038/s41417-022,00511). In patients with B-ALL, the homology of ETV6::FRK fusion, doxycycline dependence, Ba/F3 cell formation, STAT1, STAT3, STAT5 constant acidification, dasatinib ETV6::FRK incorporation, Ba/F3 cell proliferation inhibition, in vitro fusion, in vivo inhibition, Mayumi A, Imamura T Et al. EJHeam 2023 DOI: 10.1002/jha2.701). The clinical and therapeutic AML symptoms can be analyzed by the NUP98::NSD1 fusion machine, the constant Nup98::Nsd1 cells can be constructed, the cells will be analyzed, the Nup98::Nsd1 32D cells will be analyzed, the Nup98::Nsd1 32D cells CD123 (IL3RA) will be displayed, and the lower cell colonization activity of the IL-3 will be displayed. The possibility of treatment (Okamoto K) Imamura T, et al. Int J Hematol 2023 in press).