The development of in vitro functional assay system for the genetic variants in inherited autoinflammatory diseases.

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本研究の目的は最近発見された遺伝性自己炎症性疾患の責任遺伝子のうち以下の3つのカテゴリーの疾患群について、病的意義不明バリアント(VUS)の評価実験系を構築することである。①自己炎症性角化症の解析: IL36RN遺伝子変異の評価系構築及びIL-36Ra-IL-36受容体複合体構造解析。培養細胞レベルの機能実験系は確立済みである。構造解析に向けたタンパク試料の調整を行なっている。②若年発症ベーチェット病の解析: TNFAIP3遺伝子変異の評価系構築。培養細胞レベルの機能実験系は確立済みである。2022年度は全国調査で新規に見出されたスプライス部位変異について、mini gene splicing assayの実験系を構築し、解析した。③新規I型インターフェロン症の解析: PSMB9異常症、SAMD9L関連自己炎症性疾患、IKBKG関連自己炎症性疾患のそれぞれの症例で同定された遺伝子変異の評価系構築。IKBKGについては培養細胞レベルの機能実験系は確立済みであり、特にPSMB9 , SAMD9Lについては疾患特異的モデル細胞、動物実験系の確立を目指している。2022年度はSAMD9LについてVUS判定を目的とした患者由来細胞及び遺伝子変異形質転換細胞で細胞増殖能を評価する実験系の構築を目指した検討を行った。不死化B細胞を用いたBrdU法による細胞増殖能実験で有意な結果が得られた。これら3つのカテゴリーの疾患の解析を対象となる患者情報の集積、培養細胞実験、リコンビナントタンパク精製、立体構造解析を引き続き行う。