ダウン症のTAMにおけるGATA1変異タイプと巨核球分化・白血病進展との関連

唐氏综合征TAM GATA1突变型与巨核细胞分化及白血病进展的关系

• 批准号: 21K07790
• 负责人: 照井 君典
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07790/
• 关键词: ダウン症候群; 一過性異常骨髄増殖症; GATA1; 血小板; 巨核球; 白血病; 血小板数; 急性骨髄性白血病

ダウン症候群の新生児の約10%は一過性異常骨髄増殖症（TAM）という一過性の白血病を発症する。その多くは3か月以内に自然寛解するが、約20%の症例は肝線維症や呼吸循環不全のため早期に死亡する。TAMのほぼ全例で血球特異的転写因子GATA1の遺伝子変異がみられ、この変異は、完全長のGATA1タンパクが発現せず短縮型のGATA1タンパク（GATA1s）のみが発現するという異常を引き起こす。我々は最近GATA1変異の特定のタイプを持つ症例で有意に血小板数が多く、急性骨髄性白血病への進展が少ない傾向にあることを見出した。これらの変異タイプはGATA1sタンパクの高発現を引き起こすことから、GATA1sタンパクの発現レベルの違いがTAMの臨床像に影響を与えている可能性が考えられる。GATA1変異タイプによりGATA1sタンパクの発現レベルが異なることを確認するために、ダウン症候群の急性巨核芽球性白血病細胞株であるCMK11-5に、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて様々なGATA1変異の導入を試みた。その結果、異なるGATA1変異を持つ34種類のクローンが得られ、32種類はスプライシングの異常を引き起こす変異（splicing error, SE）、2種類はフレームシフトと早期終始コドンを引き起こす変異（premature termination codon, PTC）を持つクローンであった。ウエスタンブロッティングを行ったところ、GATA1sタンパクの発現レベルはPTCタイプのクローンよりもSEタイプのクローンで高く、既報と矛盾のない結果であった。今後、これらの細胞株について巨核球系への分化能や細胞増殖能、未分化性などを解析し、両者を比較することにより、GATA1変異タイプが臨床像に影響を与えるメカニズムを明らかにしたい。

About 10% of newborns with TDS develop transient abnormal osteogenesis (TAM) and transient leukemia. About 20% of the patients died within 3 months due to liver disease and respiratory insufficiency. In all cases of TAM, the hemocyte specific gene GATA1 has been found to be different, different, and completely long. Recently, we have seen a trend toward increased platelet count and decreased progression of acute leukemia due to GATA1-specific symptoms. The possibility that these differences may affect the clinical appearance of TAM may be examined. GATA1 gene expression was identified in CMK11 -5, a CRISPR/Cas9 gene encoding technique for GATA1 gene expression in acute megakaryoblastic leukemia cell lines with D-syndrome. The result of the analysis is that GATA1 has a variation of 34 types of splicing errors, 32 types of splicing errors (SE), and 2 types of splicing errors (PTC). The results of GATA1's development are as follows: In the future, the differentiation ability, cell proliferation ability and undifferentiation ability of these cell lines will be analyzed and compared with those of GATA1 and GATA1.

项目成果

小児白血病・リンパ腫―Strategy & Practice

儿童白血病/淋巴瘤 - 策略与实践

• 发表时间: 2021
• 作者: Sato D;Moriya K;Nakano T;Miyagawa C;Katayama S;Niizuma H;Sasahara Y;Kure S.;滝田順子
• 通讯作者: 滝田順子

A Case of Congenital Leukemia With MYB-GATA1 Fusion Gene in a Female Patient

MYB-GATA1融合基因女性先天性白血病一例

• DOI: 10.1097/mph.0000000000002119
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Pediatr Hematol Oncol
• 作者: Ozono S;Yano S;Oishi S;Mitsuo M;Nakagawa S;Toki T;Terui K;Ito E
• 通讯作者: Ito E

A phase III clinical trial evaluating efficacy and safety of minimal residual disease-based risk stratification for children with acute myeloid leukemia, incorporating a randomized study of gemtuzumab ozogamicin in combination with post-induction chemothe

一项评估基于微小残留病风险分层对急性髓性白血病儿童的疗效和安全性的 III 期临床试验，其中纳入了吉妥珠单抗奥佐米星联合诱导后化疗的随机研究

• DOI: 10.1093/jjco/hyac105
• 发表时间: 2022
• 期刊: Japanese Journal of Clinical Oncology
• 影响因子: 2.4
• 作者: Tomizawa Daisuke;Tsujimoto Shin-ichi;Tanaka Shiro;Matsubayashi Jun;Aoki Takahiro;Iwamoto Shotaro;Hasegawa Daisuke;Nagai Kozo;Nakashima Kentaro;Kawaguchi Koji;Deguchi Takao;Kiyokawa Nobutaka;Ohki Kentaro;Hiramatsu Hidefumi;Shiba Norio;Terui Kiminori;Saito
• 通讯作者: Saito

Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome

FCM 和 GATA1-PCR 诱导后 MRD 是唐氏综合征髓系白血病的重要预后因素

• DOI: 10.1038/s41375-021-01157-w
• 发表时间: 2021
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Taga Takashi;Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.
• 通讯作者: Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.

Down症候群関連骨髄性白血病における新規予後因子の探索

寻找唐氏综合症相关骨髓性白血病的新预后因素

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐野史和;繁冨英治;小泉修一;照井君典
• 通讯作者: 照井君典