ダウン症のTAMにおけるGATA1変異タイプと巨核球分化・白血病進展との関連

唐氏综合征TAM GATA1突变型与巨核细胞分化及白血病进展的关系

基本信息

批准号：
21K07790
负责人：
照井君典
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ダウン症候群の新生児の約10%は一過性異常骨髄増殖症（TAM）という一過性の白血病を発症する。その多くは3か月以内に自然寛解するが、約20%の症例は肝線維症や呼吸循環不全のため早期に死亡する。TAMのほぼ全例で血球特異的転写因子GATA1の遺伝子変異がみられ、この変異は、完全長のGATA1タンパクが発現せず短縮型のGATA1タンパク（GATA1s）のみが発現するという異常を引き起こす。我々は最近GATA1変異の特定のタイプを持つ症例で有意に血小板数が多く、急性骨髄性白血病への進展が少ない傾向にあることを見出した。これらの変異タイプはGATA1sタンパクの高発現を引き起こすことから、GATA1sタンパクの発現レベルの違いがTAMの臨床像に影響を与えている可能性が考えられる。GATA1変異タイプによりGATA1sタンパクの発現レベルが異なることを確認するために、ダウン症候群の急性巨核芽球性白血病細胞株であるCMK11-5に、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて様々なGATA1変異の導入を試みた。その結果、異なるGATA1変異を持つ34種類のクローンが得られ、32種類はスプライシングの異常を引き起こす変異（splicing error, SE）、2種類はフレームシフトと早期終始コドンを引き起こす変異（premature termination codon, PTC）を持つクローンであった。ウエスタンブロッティングを行ったところ、GATA1sタンパクの発現レベルはPTCタイプのクローンよりもSEタイプのクローンで高く、既報と矛盾のない結果であった。今後、これらの細胞株について巨核球系への分化能や細胞増殖能、未分化性などを解析し、両者を比較することにより、GATA1変異タイプが臨床像に影響を与えるメカニズムを明らかにしたい。

唐氏综合症的新生儿中约有10％发展出一种瞬态白血病，称为瞬时骨髓吞噬（TAM）。其中许多人在三个月内自发缓解，但由于肝纤维化或呼吸道循环衰竭，约有20％的病例死亡。几乎所有TAM病例在血细胞特异性转录因子GATA1中均具有遗传突变，这会导致异常，其中未表达全长GATA1蛋白，并且仅表达截短的GATA1蛋白（GATA1）。我们最近发现，具有特定类型的GATA1突变类型的病例往往具有明显更高的血小板计数，而对急性髓样白血病的进展则更少。由于这些突变类型引起GATA1S蛋白的高表达，因此GATA1S蛋白表达水平的差异可能对TAM的临床表现有影响。为了确认GATA1S蛋白的表达水平取决于GATA1突变的类型，我们尝试使用CRISPR/CAS9基因组编辑技术将各种GATA1突变引入CMK11-5，这是一种急性巨型巨核细胞白血病细胞系。结果，获得了34个具有不同GATA1突变的克隆，32个是具有引起剪接异常（SE）的突变的克隆，而两个是具有突变的克隆，这些克隆引起了引起移码和早期密码子（PTC）的突变。蛋白质印迹表明，与先前的报道一致，SE型克隆中GATA1S蛋白的表达水平高于PTC型克隆中的表达水平。将来，我们将分析这些细胞系的分化，细胞增殖和不分化，并比较两者，并阐明影响GATA1突变类型的机制。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

小児白血病・リンパ腫―Strategy & Practice

儿童白血病/淋巴瘤 - 策略与实践

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sato D;Moriya K;Nakano T;Miyagawa C;Katayama S;Niizuma H;Sasahara Y;Kure S.;滝田順子
通讯作者：
滝田順子

A Case of Congenital Leukemia With MYB-GATA1 Fusion Gene in a Female Patient

MYB-GATA1融合基因女性先天性白血病一例

DOI：
10.1097/mph.0000000000002119
发表时间：
2022
期刊：
J Pediatr Hematol Oncol
影响因子：
0
作者：
Ozono S;Yano S;Oishi S;Mitsuo M;Nakagawa S;Toki T;Terui K;Ito E
通讯作者：
Ito E

A phase III clinical trial evaluating efficacy and safety of minimal residual disease-based risk stratification for children with acute myeloid leukemia, incorporating a randomized study of gemtuzumab ozogamicin in combination with post-induction chemothe

一项评估基于微小残留病风险分层对急性髓性白血病儿童的疗效和安全性的 III 期临床试验，其中纳入了吉妥珠单抗奥佐米星联合诱导后化疗的随机研究

DOI：
10.1093/jjco/hyac105
发表时间：
2022
期刊：
Japanese Journal of Clinical Oncology
影响因子：
2.4
作者：
Tomizawa Daisuke;Tsujimoto Shin-ichi;Tanaka Shiro;Matsubayashi Jun;Aoki Takahiro;Iwamoto Shotaro;Hasegawa Daisuke;Nagai Kozo;Nakashima Kentaro;Kawaguchi Koji;Deguchi Takao;Kiyokawa Nobutaka;Ohki Kentaro;Hiramatsu Hidefumi;Shiba Norio;Terui Kiminori;Saito
通讯作者：
Saito

Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome

FCM 和 GATA1-PCR 诱导后 MRD 是唐氏综合征髓系白血病的重要预后因素

DOI：
10.1038/s41375-021-01157-w
发表时间：
2021
期刊：
Leukemia
影响因子：
11.4
作者：
Taga Takashi;Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.
通讯作者：
Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.

Cytokine Analysis in 154 Patients with transient abnormal myelopoiesis: JCCG JPLSG TAM-10 clinical study

154 例短暂性骨髓生成异常患者的细胞因子分析：JCCG JPLSG TAM-10 临床研究

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
１．Yamato G;Park MJ;Shimada A;Shiba N;Yamada Y;Terui K;Ito E;Muramatsu H;Watanabe K and Hayashi Y
通讯作者：
Watanabe K and Hayashi Y