Elucidation of skeletal muscle insulin resistance in fetal growth restriction through the RAAS.

【方法】①動物実験：妊娠SDラットに、蛋白量を7%に制限した餌を妊娠期間に摂取させ、蛋白制限胎児発育不全（FGR）モデルを作成した。対照群には蛋白量20%の通常餌を与えた。出生した仔ラットに対して、生後8週、12週にOGTTとインスリン負荷試験を行った。また、生後12週に解剖を行い、下肢骨格筋（ヒラメ筋、腓腹筋、足底筋）を摘出してインスリンシグナル因子（PI3K、 AKT2、 GLUT4）およびRAAS系因子（AGTR1a、AGT、ACE）の発現についてWestern blot解析を行い両群間で比較検討した。②臨床研究：本邦における胎児発育不全の現状と推移を明らかにするため、出生届のデータを利用して1992年から2018年に出生した単胎児を対象として出生体重z-scoreの平均値の年次推移を解析した。また、出生体重の10パーセンタイル未満をFGR児と定義して、FGRの出生割合について年次推移を解析した。【結果】①動物実験：FGR群の平均出生体重は対照群に比べて有意（p< 0.01）に小さく、FGRラットの作成に成功した。生後8週と12週のOGTTとインスリン負荷試験では、FGR群においてインスリン抵抗性を示した。下肢骨格筋のWestern blot解析では、FGR群の足底筋においてインスリンシグナル因子のうちGLUT4とAKT2の発現量が有意に低下していた。一方、RAAS系因子の発現は、いずれの下肢骨格筋において差を認めなかった。②臨床研究：1992年より低下していた出生体重の平均z-scoreは、2007年に最低値を記録したのちに上昇に転じていた。出生体重2,500g未満の低出生体重児の割合が2005年頃より一定の数値を示す一方で、FGRの割合は2005年をピークに減少に転じていたことを明らかにした。

【方法】①動物実験：妊娠SDラットに、蛋白量を7%に制限した餌を妊娠期間に摂取させ、蛋白制限胎児発育不全（FGR）モデルを作成した。対照群には蛋白量20%の通常餌を与えた。出生した仔ラットに対して、生後8週、12週にOGTTとインスリン負荷試験を行った。また、生後12週に解剖を行い、下肢骨格筋（ヒラメ筋、腓腹筋、足底筋）を摘出してインスリンシグナル因子（PI3K、 AKT2、 GLUT4）およびRAAS系因子（AGTR1a、AGT、ACE）の発現についてWestern blot解析を行い両群間で比較検討した。②臨床研究：本邦における胎児発育不全の現状と推移を明らかにするため、出生届のデータを利用して1992年から2018年に出生した単胎児を対象として出生体重z-scoreの平均値の年次推移を解析した。また、出生体重の10パーセンタイル未満をFGR児と定義して、FGRの出生割合について年次推移を解析した。【結果】①動物実験：FGR群の平均出生体重は対照群に比べて有意（p< 0.01）に小さく、FGRラットの作成に成功した。生後8週と12週のOGTTとインスリン負荷試験では、FGR群においてインスリン抵抗性を示した。下肢骨格筋のWestern blot解析では、FGR群の足底筋においてインスリンシグナル因子のうちGLUT4とAKT2の発現量が有意に低下していた。一方、RAAS系因子の発現は、いずれの下肢骨格筋において差を認めなかった。②臨床研究：1992年より低下していた出生体重の平均z-scoreは、2007年に最低値を記録したのちに上昇に転じていた。出生体重2,500g未満の低出生体重児の割合が2005年頃より一定の数値を示す一方で、FGRの割合は2005年をピークに減少に転じていたことを明らかにした。