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遺伝性胆汁うっ滞疾患に対する全ゲノム解析による新規分子病態の発見と診断率の向上

通过遗传性胆汁淤积性疾病的全基因组分析发现新的分子病理学并提高诊断率

基本信息

批准号：
21K07854
负责人：
戸川貴夫
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は2013年から胆汁うっ滞患者約700例に61遺伝子のエクソン領域について網羅的解析を行い，33％で分子遺伝学的診断を確定した．一方で，新生児乳児の未診断例において20％の患者は病原性バリアントを片アレルにだけもつ事を見出した．これは遺伝性胆汁うっ滞疾患に，遺伝子のエクソン領域の異常では説明できない病態がある事を示唆する．本研究はゲノム解析により，エンハンサー，プロモーターなどの発現調節領域，深いイントロンの異常，染色体構造異常に遺伝性胆汁うっ滞の新しい分子遺伝学的病態を求める．新たな責任遺伝子，病態の発見により遺伝性胆汁うっ滞の診断率向上と，将来の創薬開発へ研究の展開を目指すものである．2021年度から2022年度は全エクソン解析，全ゲノム解析により病原性バリアントの抽出を行った．先行して解析を行った対象は以下のように選定した．我々が過去に胆汁うっ滞遺伝子パネル（61遺伝子）を用いて網羅的遺伝子解析を行ったが，分子遺伝学的に診断確定に至らない患者で，かつ血清直接ビリルビンが5.0mg/dL以上の高度の胆汁うっ滞症例を選定した．先ず3例について全ゲノム解析の塩基配列決定実験を行った．候補バリアントについて，バイオインフォマティクス，知識データベースを活用して，分子遺伝学的病態解析に妥当なものを選択する作業をした．遺伝子コーディング領域やスプライスサイトで明らかな病原性のバリアントは同定されていない．しかし，深いイントロン領域やゲノム構造異常について引き続いてバイオインフォマティクスを活用して解析に取り組んでいる．また並行して17家系に全エクソン解析を行っており，こちらも新たな病的バリアントの探索を行っている．一部の家系で病原性変異の同定が得られている可能性があり，現在病原性について検討中である．

In 2013, we analyzed about 700 patients with bile stagnation in the field of 61 genetic diseases, and 33% of them had molecular genetic diagnoses confirmed. On the one hand, 20% of the undiagnosed cases of neonatal breast cancer are caused by pathogenic breast cancer.これは缝性bilis うっ stagnant disease に, 伝子のエクソン区のAbnormality では explanation できないmorbidity がある事をshows instigation する. This study analyzes the current regulation field of により, エンハンサー, プロモーターなどの発, deep いインAbnormality of chromosomal structure, abnormality of chromosomal structure, bile stagnation, new molecular genetic morbidity, etc. The diagnosis rate of new responsibilities is increasing, and the diagnosis rate of morbid biliary stasis and biliary stagnation is rising. In the future, the research progress of the new research will be carried out. 2021 から 2022 は全エクソンanalysis, 全ゲノムanalyticsによりpathogenic バリアントの出を行った． The first step is to analyze and perform the following tasks. I'm a bile in the past and the stagnant legacy パネル (61 legacy narcotic) is analyzed by いて snare and remains, diagnosis of molecular genetics To determine the patient's condition, the patient's serum was directly used to select the case of high bile stagnation above 5.0mg/dL. First of all, 3 examples of the analysis of the complete base arrangement of the について are determined. Candidate バリアントについて, バイオインフォマティクス, knowledge データベースをUse して, and the pathological analysis of molecular genetics is done properly.コ子コーディング区やスプライスサイトで明らかなpathogenic のバリアントは同定されていない.しかし, deep いイントロン domain やゲノム structural abnormality について cited き続いてバイオインフォマティクスを Apply the して analysis and take the り group んでいる.またparallel して17 family に全エクソンanalytic を行っており, こちらも新たな Disease's バリアントのExploration を行っている. In one family, the possibility of pathogenicity is different and the possibility is determined, and now the pathogenicity is correct.