遺伝性胆汁うっ滞疾患に対する全ゲノム解析による新規分子病態の発見と診断率の向上

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我々は2013年から胆汁うっ滞患者約700例に61遺伝子のエクソン領域について網羅的解析を行い，33％で分子遺伝学的診断を確定した．一方で，新生児乳児の未診断例において20％の患者は病原性バリアントを片アレルにだけもつ事を見出した．これは遺伝性胆汁うっ滞疾患に，遺伝子のエクソン領域の異常では説明できない病態がある事を示唆する．本研究はゲノム解析により，エンハンサー，プロモーターなどの発現調節領域，深いイントロンの異常，染色体構造異常に遺伝性胆汁うっ滞の新しい分子遺伝学的病態を求める．新たな責任遺伝子，病態の発見により遺伝性胆汁うっ滞の診断率向上と，将来の創薬開発へ研究の展開を目指すものである．2021年度から2022年度は全エクソン解析，全ゲノム解析により病原性バリアントの抽出を行った．先行して解析を行った対象は以下のように選定した．我々が過去に胆汁うっ滞遺伝子パネル（61遺伝子）を用いて網羅的遺伝子解析を行ったが，分子遺伝学的に診断確定に至らない患者で，かつ血清直接ビリルビンが5.0mg/dL以上の高度の胆汁うっ滞症例を選定した．先ず3例について全ゲノム解析の塩基配列決定実験を行った．候補バリアントについて，バイオインフォマティクス，知識データベースを活用して，分子遺伝学的病態解析に妥当なものを選択する作業をした．遺伝子コーディング領域やスプライスサイトで明らかな病原性のバリアントは同定されていない．しかし，深いイントロン領域やゲノム構造異常について引き続いてバイオインフォマティクスを活用して解析に取り組んでいる．また並行して17家系に全エクソン解析を行っており，こちらも新たな病的バリアントの探索を行っている．一部の家系で病原性変異の同定が得られている可能性があり，現在病原性について検討中である．