血友病A患者・保因者の第Ⅷ因子遺伝子型に基づく病態解析と新規個別化治療戦略の開発

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本研究は血友病A患者及び保因者を対象とし、① F8変異同定と全血凝固能やトロンビン生成能等の凝血学的特性の解析、②遺伝子型及び凝血学的特性に基づく病態とインヒビター発生機序解明、③個々の変異FVIIIに基づく新規個別化止血治療戦略の確立を目指す。本年度は、血友病保因者および女性血友病患者を対象として凝固機能の解析を行った。16人の女性血友病患者または症候性保因者の全血凝固機能についてROTEMを用いて測定評価した。Ca添加による凝固能(NATEM)に加え、さらに組織因子(0.5pM)及び組織プラスミノーゲンアクティベータ(2nM)存在下で、線溶発現時間(LOT)、凝固開始から30、60分後の血餅硬度のMCFに対する割合(LI30、LI60)、血餅硬度が10%となるまでの時間(LT)を指標として線溶能について評価した。NATEMではCT:中央値1,398(四分位範囲1,129-1,851)秒、CFT:537(416-858)秒、α角:31(26-37)°、MCF:52(46-54)mmであり、その凝固能は軽症血友病相当であることが示された。一方、線溶能指標は、LOT:中央値 2,190(四分位範囲 1,831-2,457)秒、LI30:95.5(85.8-97.8)%、LI60:10.5(0.25-321.8)%、LT:3,605(2,885-3,767)秒であった。LOTが中央値以下のグループ1と中央値をこえるグループ2で比較すると、グループ1では、LI30:65.1±14.0(平均±標準誤差)%およびLI60:3.4±2.1%であり、その差は、グループ2におけるLI30:98±0.53%とLI60:41.4±12.8%との差に比べて大きく、線溶能の亢進が示唆され、血友病保因者の多様な凝固線溶能が見出された。本解析結果について、第45回日本血栓止血学会で発表する予定である。