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疾患iPS細胞によるピルビン酸脱水素酵素欠損症の研究基盤の開発

使用患病 iPS 细胞开发丙酮酸脱氢酶缺乏症的研究基础设施

基本信息

批准号：
21K07870
负责人：
阿部朋行
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

疾患iPS細胞は、希少・難治性疾患の病態解析や新薬/根治療法を開発するための極めて強力なプラットホームである。ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDHC）欠損症は、エネルギー産生障害を軸とした先天性代謝異常をきたす希少指定難病であり、Leigh脳症の原因の１つである。本症は脳筋症状を示し、軽症例の一部を除いて有効な治療法がない。そこで本研究では、およそ30年前に集めたPDHC欠損症患者由来の凍結保存細胞からiPS細胞を樹立する。当該iPS細胞をエネルギー要求性の高い系統へ分化させることで、病態を再現し、PDHC欠損症に対する薬剤の体外スクリーニング・生体内評価システムを開発する。女児のPDHC患者２名に由来する線維芽細胞またはリンパ球からそれぞれiPS細胞を作製した。いずれのiPS細胞も、変異型PDHA1遺伝子は発現せずに正常型のみを発現していた。PDHA1遺伝子はX染色体上に位置しており、これらのiPS細胞は変異型アリルを発現するX染色体が不活化されていることが原因と考えられた。これに対し、未分化状態のままX染色体を再活性化させることで、変異型PDHA1遺伝子を発現するiPS細胞を獲得した。次に、男児由来iPS細胞の獲得にも成功した。男児の場合、X染色体を再活性化させずに変異型PDHA1遺伝子を発現する。一方で、線維芽細胞に核型異常が見つかり、この線維芽細胞に由来するiPS細胞でも核型異常があることが明らかとなった。しかしながら、リンパ球を用いることで核型異常のないiPS細胞を作製できることも明らかになった。今後、これらのiPS細胞を用いて、ニューロン分化や大脳オルガノイドの作製を試行し、神経細胞の分化異常やエネルギー代謝異常を解析していく。

Disease iPS cells are extremely powerful for the development of new drug/curative therapies for disease, rare and refractory diseases. Deficiency of the acid dehydrin enzyme complex (PDHC) is the cause of congenital metabolic abnormalities. The symptoms of this disease are shown in part, and some cases of this disease are treated in part. This study collected frozen cells from patients with PDHC deficiency 30 years ago. When the iPS cells are differentiated into highly functional systems that are highly demanding for growth, pathological conditions can be reproduced, and an in vitro and in vivo evaluation system for drugs associated with PDHC deficiency can be developed. Two of the female PDHC patients were controlled by iPS cells. The iPS cells in the middle of the cell line, the heterotypic PDHA1 gene, and the normal cell line were detected. PDHA1 gene is located on the X chromosome, and the reason why the X chromosome is not activated is examined. In this case, the undifferentiated state of the X chromosome is reactivated, and the heteromorphic PDHA1 gene is generated. Secondly, boys have been successful in obtaining iPS cells. In children, X chromosome reactivation occurs in heterotypic PDHA1 genes. The karyotype abnormality of iPS cells is abnormal. The karyotype of iPS cells is abnormal. In the future, the use of iPS cells, differentiation and metabolism of iPS cells will be studied.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Fetal sheep support the development of hematopoietic cells in vivo from human induced pluripotent stem cells

胎羊支持人诱导多能干细胞体内造血细胞的发育

DOI：
10.1016/j.exphem.2020.12.006
发表时间：
2021
期刊：
Experimental Hematology
影响因子：
2.6
作者：
Abe Tomoyuki;Uosaki Hideki;Shibata Hiroaki;Hara Hiromasa;Sarentonglaga Borjigin;Nagao Yoshikazu;Hanazono Yutaka
通讯作者：
Hanazono Yutaka

Effects of bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in piglet Legg-Calve-Perthes disease models: a pilot study