中枢神経系による腸管バリア制御機序の解明とLeaky gut治療への応用

阐明中枢神经系统的肠道屏障控制机制及其在肠漏治疗中的应用

• 批准号: 21K07883
• 负责人: 石王 応知
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07883/
• 关键词: 腸管バリア機能; グレリン; オレキシン; アデノシン; 過敏性腸症候群; 中枢神経系; 腸管バリア

我々はオレキシン、グレリンが中枢神経系に作用し、腸管バリア機能破綻(Leaky gut: LG)を改善することを明らかにしたが、中枢性のLG改善機序はまだまだ未解明な部分が多い。本研究は、この中枢性の腸管バリア機能制御機序の詳細を明らかにすることを目的に、グレリン中枢投与によるLG改善機序の詳細を薬理学的手法などにより検討した。グレリン中枢投与によるLG改善作用はオピオイド、ドパミン、カンナビノイド受容体拮抗薬投与で消失しなかったが、アデノシン受容体拮抗薬投与で消失し、グレリンは脳内アデノシンシグナルを利用しLG改善作用を発揮することを明らかにした。また、アデノシンA1ではなくアデノシンA2B作動薬中枢投与でLG改善作用が示され、脳内アデノシンA2Bシグナルの活性化が腸管バリア機能制御に関与することを見出した。このアデノシンA2B活性化によるLG改善作用は外科的迷走神経切断術で消失し、アデノシンA2Bシグナルによる腸管バリア機能制御機序に迷走神経系が関与すること、さらにアデノシンA2B選択的受容体拮抗薬投与がオレキシンではなくグレリンによるLG改善作用を特異的にブロックしたことから、アデノシンA2Bはグレリンの下流で腸管バリア機能制御に関与することを、それぞれ明らかにした。今回、グレリンの中枢性の腸管バリア制御メカニズムの解析により、アデノシンA2Bシグナルも腸管バリア制御に関与することを明らかにした。アデノシンA2B受容体は脳全体に分布し、炎症や低酸素などで発現が誘導され、その活性化には高濃度のアデノシンを必要とする。アデノシンは自然免疫を起動するダメージ関連分子パターン(DAMPS)という側面もあり、中枢神経系のアデノシンA2Bシグナル活性化による腸管バリア制御は、過剰な炎症反応を予め抑制する点で意義深い。以上の成果は、英文原著論文に報告済みである(Ishioh et al., Experimental Neurology 2021).

I 々 は オ レ キ シ ン, グ レ リ ン が central god 経 に role し, insufflate バ リ ア function flaw (Leaky gut: LG) を improve す る こ と を Ming ら か に し た が, central の LG improve machine sequence は ま だ ま だ not interpret な part が い more. は, this study こ の central の insufflate バ リ ア function system detailed を Ming imperial machine sequence の ら か に す る こ と を purpose に, グ レ リ ン central cast with に よ る LG improve machine sequence の detailed を 薬 neo-confucianism of な ど に よ り beg し 検 た. グ レ リ ン central cast with に よ る LG improve は オ ピ オ イ ド, ド パ ミ ン, カ ン ナ ビ ノ イ ド 薬 cast let body antagonism and disappear で し な か っ た が, ア デ ノ シ ン 薬 cast let body antagonism and disappear で し, グ レ リ ン は 脳 within ア デ ノ シ ン シ グ ナ ル を using し LG improve を 発 swing す る こ と を Ming ら か に し た. ま た, ア デ ノ シ ン A1 で は な く ア デ ノ シ ン A2B actuation 薬 central cast with が で LG improve role さ れ, 脳 ア デ ノ シ ン A2B シ グ ナ ル の activeness が insufflate バ リ ア function suppression に masato and す る こ と を shows し た. こ の ア デ ノ シ ン A2B activeness に よ る LG improve は surgical vagus god 経 amputation で disappear し, ア デ ノ シ ン A2B シ グ ナ ル に よ る insufflate バ リ ア machine sequence に vagus 経 god is the function system of royal が masato and す る こ と, さ ら に ア デ ノ シ ン A2B sentaku 薬 cast by let body antagonism and が オ レ キ シ ン で は な く グ レ リ ン に よ る LG Good role を specific に ブ ロ ッ ク し た こ と か ら, ア デ ノ シ ン A2B は グ レ リ ン の obscene で insufflate バ リ ア function suppression に masato and す る こ と を, そ れ ぞ れ Ming ら か に し た. Today, back グ レ リ ン の central の insufflate バ リ ア suppression メ カ ニ ズ ム の parsing に よ り, ア デ ノ シ ン A2B シ グ ナ ル も insufflate バ リ ア suppression に masato and す る こ と を Ming ら か に し た. ア デ ノ シ ン A2B is let body は 脳 all に distribution し, inflammation や low acid element な ど で 発 now が induced さ れ, そ の activeness に は high-concentration の ア デ ノ シ ン を necessary と す る. ア デ ノ シ ン は natural immune を starting す る ダ メ ー ジ masato even molecular パ タ ー ン (DAMPS) と い う side も あ り, central department of god 経 の ア デ ノ シ ン A2B シ グ ナ ル activeness に よ る insufflate バ リ ア suppression は, turning な anti inflammation 応 を to め inhibit す る point で い deep meaning. The above <s:1> results みである, original English paper に report みである(Ishioh et al., Experimental Neurology 2021).

项目成果

脳内Adenosine A2B 受容体の活性化はGhrelinによる迷走神経を介する腸管バリア改善に関与する。

大脑中腺苷 A2B 受体的激活参与 Ghrelin 通过迷走神经改善肠道屏障的过程。

• 发表时间: 2021
• 作者: 石王応知;野津司;五十嵐将;田邊裕貴;粂井志麻;大平賀子;高草木 薫;奥村利勝
• 通讯作者: 奥村利勝

Ghrelinは中枢神経に作用して迷走神経を介して腸管バリア機能改善作用を有する

生长素释放肽作用于中枢神经系统，通过迷走神经改善肠道屏障功能。

• 发表时间: 2021
• 作者: 石王応知;野津司;奥村利勝
• 通讯作者: 奥村利勝

Activation of central adenosine A2B receptors mediate brain ghrelin-induced improvement of intestinal barrier function through the vagus nerve in rats

• DOI: 10.1016/j.expneurol.2021.113708
• 发表时间: 2021-03-25
• 期刊: EXPERIMENTAL NEUROLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Ishioh, Masatomo;Nozu, Tsukasa;Okumura, Toshikatsu
• 通讯作者: Okumura, Toshikatsu

IBSの病態と脳内Adenosine A2Bシグナル

IBS 病理学和大脑中的腺苷 A2B 信号

• 发表时间: 2022
• 作者: Tamura T;Shimojima Yamamoto K;Okamoto N;Yagasak H;Morioka I;Kanno H;Minakuchi Y;Toyoda A;Yamamoto T;石王 応知
• 通讯作者: 石王 応知