ドライバー遺伝子異常に基づいた肝がん個別化薬物療法の構築

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分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬など進行肝がんに対する薬物療法の選択肢は広がってきたが、いずれの奏効率も未だ3割以下と低い。肝癌の発症には様々な分子異常が関与するためドライバー遺伝子の腫瘍間不均一性が極めて高い。その違いは薬剤治療効果に影響すると想定されるが、現在まで詳細な検討は行われていない。我々は肝癌のゲノム異常を血液中で把握するために肝癌で認められる２５の遺伝子に対して設計したカスタムパネルを用いて、肝がん薬物療法導入前の患者血漿由来cfDNAのシークエンス解析を実施し、ctDNAを同定した。その結果、最も高頻度な変異としてTERTプロモーター、TP53、CTNNB1変異が認められた。そこで、これらの変異とアテゾリズマブ/ベバシズマブ併用療法の奏効率、腫瘍制御率、無増悪生存期間との関係を検討したが、いずれも変異の有無で差は認められなかった。一方で、全生存期間に関しては、TERT変異を有する症例において有意に短縮した。TERT変異を有する症例はChild-PughスコアやALBIスコアが高値であった。全生存機関に関する因子に関して多変量解析を行った結果、TERT変異陽性並びにAFP４００以上が有意な予後不良因子であった。そこで、この２項目を用いて予後を検討した結果、TERT変異陽性かつAFP４００以上症例は非常に予後不良であるのに対して、TERT変異院生かつAFP４００以下の症例は予後良好であり、アテゾリズマブ/ベバシズマブ導入肝細胞癌症例の予後を層別化できることが明らかとなった。