Immunonutritional approach for innate immune dysregulation in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

代谢功能障碍相关脂肪肝病先天免疫失调的免疫营养方法

• 批准号: 21K07922
• 负责人: 池嶋 健一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07922/
• 关键词: 代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）; メタボリックシンドローム; 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）; 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）; サイトカイン・ストーム; リポポリサッカライド（LPS）; エンドトキシン・ショック; 細胞死; 代謝性障害性脂肪肝疾患（MAFLD）; 非アルコール性脂肪肝炎（NASH); COVID-19; 腸内細菌叢; 腸肝相関; 自然免疫; サイトカインストーム; 日本食

本研究では、メタボリックシンドロームと関連の深い代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）の肝病態進展メカニズム解析に加えて、COVID-19など多くの急性疾患の予後に深く関与するサイトカイン・ストームの発生に与える影響を解明することを目的としている。前年度より、メタボリックシンドロームのモデル動物であるKK-Ayマウスでは高脂肪食（HFD）負荷によりエンドトキシン（LPS）肝障害が増悪し、致死率も有意に高まることを明らかにしてきた。そこで今年度はKK-AyマウスにおけるLPS投与後の肝内サイトカイン発現動態について検証した。肝内のTNFαおよびIL-1βmRNA発現はLPS投与1時間後をピークに上昇するが、HFD摂餌KK-Ayマウスではそのピーク値が有意に高値になることが判明した。LPS投与後に生じる肝組織中のF4/80陽性マクロファージの集積が高脂肪食摂餌群でより顕著であり、肝内CXCL2およびCXCL10などのケモカイン発現亢進も認められた。これらの事象より、サイトカイン・ストームの惹起がLPS肝障害増悪および致死率上昇に関与していることが確認された。さらに、LPS感受性亢進の成因として、HFD摂餌KK-AyマウスではLPS投与前から肝組織中のCD14発現亢進およびLPS-binding protein（LBP）mRNA発現誘導が認められることが明らかになった。実際、HFD摂餌によりKK-AyマウスではLPS未投与でもIL-6 mRNA発現が著明に亢進しており、IL-6作動性に肝細胞でのLBP誘導を生じていると考えられた。これらの変化はコントロールのC57Bl/6マウスにHFDを摂餌させても生じないことから、KK-Ayマウスではメタボリックシンドロームを形成する遺伝的素因に加えてHFDで惹起される脂肪肝炎がLPS感受性増大に寄与していることが示唆された。

In this study, patients with obstructive fatty liver disease (MAFLD) were studied in this study. In this study, patients with obstructive fatty liver disease (MAFLD) were diagnosed as having progressive liver disease. In this study, patients with obstructive fatty liver disease (BFLD) and multiple acute diseases were studied. In the previous year, there was an intentional increase in the fatality rate and fatality rate of liver disease caused by high fat diet (HFD), high fat diet (HFD), liver disease (LPS), and the fatality rate in the previous year. This year, the KK-Ay has been injected into the liver. This year, the LPS has been injected into the liver. Intrahepatic TNF α-trail IL-1 β-mRNA showed that LPS was injected into the liver after 1 hour. after 1 hour, HFD was injected into the liver. after 1 hour, the KK-Ay was not detected. LPS was injected into the liver tissue of pregnant women. In the high-fat diet group, the high-fat diet group had high fat diet, and the CXCL2 protein in the liver was significantly higher than that in the liver tissue. The death rate of LPS was significantly higher than that of the control. The causes of hyperreceptivity of LPS, HFD, KK-Ay sensitivity, LPS and CD14 in the liver tissue showed hyperactivity of LPS-binding protein (LBP) mRNA, which showed that the cause of the disease was clear. International, HFD, KK-Ay, IL-6 mRNA, and IL-6 mRNA have shown that they are overactive and IL-6-induced liver cancer is known to be active. The cause of the formation of the disease was caused by the factors that caused the formation of the disease. The addition of the HFD caused the fatty hepatitis (LPS) to be susceptible to fatty hepatitis (LPS). The cause of the disease was caused by the factors that caused the formation of the disease. The HFD caused the steatohepatitis, the LPS susceptibility, and the infection.

项目成果

Carbohydrate-deficient transferrin is a sensitive marker of alcohol consumption in fatty liver disease

• DOI: 10.1007/s12072-022-10298-8
• 发表时间: 2022-01-20
• 期刊: HEPATOLOGY INTERNATIONAL
• 影响因子: 6.6
• 作者: Morinaga，Maki;Kon，Kazuyoshi;Ikejima，Kenichi
• 通讯作者: Ikejima，Kenichi

Glycine prevents steatohepatitis-related carcinogenesis in hepatocyte-specific phosphatase and tensin homolog-deficient mice.

甘氨酸可预防肝细胞特异性磷酸酶和张力蛋白同源物缺陷小鼠的脂肪性肝炎相关的致癌作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kazuyoshi Kon;Kumiko Arai;Akira Uchiyama;Hiroo Fukada;Toshifumi Sato;Maki Morinaga; Kyoko Fukuhara;Reiko Yaginuma;Shunhei Yamashina;Kenichi Ikejima
• 通讯作者: Kenichi Ikejima

Perihepatitis and Fitz-Hugh-Curtis syndrome: an unusual condition for upper abdominal pain and liver injury?

肝周炎和 Fitz-Hugh-Curtis 综合征：上腹痛和肝损伤的异常情况？

• 发表时间: 2022
• 作者: Akira Uchiyama;Kazuyoshi Kon;Hiroo Fukada;Maki Morinaga;Reiko Yaginuma;Kyoko Fukuhara;Shunhei Yamashina;Kenichi Ikejima.
• 通讯作者: Kenichi Ikejima.

A selective PPARα modulator pemafibrate reduced palmitic acid-induced lipotoxicity via induction of autophagy.

选择性 PPARα 调节剂 pemafibrate 通过诱导自噬降低棕榈酸诱导的脂毒性。

• 发表时间: 2023
• 作者: Shunhei Yamashina;Satoshi Sakuma;Toshifumi Sato;Hiroo Fukada;HisafumiYamagata;Akira Uchiyama;Reiko Yaginuma;Kyoko Fukuhara;Kazuyoshi Kon;Kenichi Ikejima
• 通讯作者: Kenichi Ikejima

Hyperactivation of immune response following modulation of small intestinal microbiome causes exacerbation of alcoholic liver injury in female KK-Ay mice.

小肠微生物组调节后免疫反应过度激活会导致雌性 KK-Ay 小鼠酒精性肝损伤加剧。

• 发表时间: 2021
• 作者: K Kon;A Uchiyama;H Fukada;E Nakadera;R Yaginuma;K Fukuhara;S Yamashina;K Ikejima.
• 通讯作者: K Ikejima.