自然免疫から獲得免疫へのシフトによる高度で質的に異なるメチル化異常誘発の機序解明

阐明由于先天免疫向获得性免疫的转变而导致异常甲基化的高度不同的诱导机制

• 批准号: 21K07928
• 负责人: 竹島 秀幸
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Hoshi University (2022)National Cancer Center Japan (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07928/
• 关键词: エピジェネティクス; DNAメチル化; 慢性炎症

免疫応答の慢性化は、胃がん・大腸がん・肝がんなどの慢性炎症に関連したがんの発生に深く関与する。そのメカニズムとして、慢性炎症により誘発されるエピゲノム異常（DNAメチル化異常）の関与が知られている。申請者は、このDNAメチル化異常誘発には、自然免疫により産生されるIL-1βやTNFαによるDNA脱メチル化酵素の発現抑制、一酸化窒素によるDNAメチル化酵素の酵素活性増強が重要であることを解明した。一方、自然免疫に続いて発動する獲得免疫がDNAメチル化にどのように影響するかは不明である。本研究では、鳥肌胃炎をモデルとして用いて、自然免疫から獲得免疫へのシフトによる高度で質的に異なるDNAメチル化異常誘発の機序解明を目的とする。2年目の本年度は、鳥肌胃炎症例の前庭部においてより高度にメチル化されているCDH1、DAPK1、RASSF10、KLF4、及び、RAP1GAPなどのがん抑制遺伝子について、がん近傍領域（体部）におけるメチル化レベルを解析した。その結果、これらのがん抑制遺伝子は、鳥肌胃炎症例のがん近傍領域においても、前庭部と同様により高度にメチル化されていることが明らかになった。また、鳥肌胃炎症例においてmRNA発現が変化しているDNAメチル化制御因子の探索をおこなった。その結果、DNA脱メチル化に関与するTET2、及び、IDH1の発現が約半分程度に低下していることが明らかになった。

Chronic inflammation of the immune system is closely related to the development of the stomach, large intestine and liver. The relationship between chronic inflammation and abnormal DNA is discussed. The applicant is concerned about the importance of the abnormal induction of DNA methylation and the inhibition of the production of IL-1β and TNFα in natural immunity, and the increase of DNA methylation enzyme activity in the production of IL-1β and TNF α. On the one hand, it is unclear how the acquired immunity is affected by the development of natural immunity. The purpose of this study is to elucidate the mechanism of DNA mutation induced by highly qualitative changes in natural immunity and immune response. In 2002, the vestibular region of bird muscle stomach inflammation cases was highly classified into CDH1, DAPK1, RASSF10, KLF4, and RAP1, and the inhibition gene was analyzed in the proximal region (body). The results of the study showed that there was no significant difference between the two groups, and the results of the study showed that there was no difference between the two groups. The expression of mRNA in the inflammatory tissues of the stomach and muscle of birds was investigated. As a result, the expression of TET2 and IDH1 was reduced by about half.

项目成果

慢性炎症に曝露した組織のシングルセル遺伝子発現・エピゲノム変化解析を目指したPaired-seq条件の最適化

优化配对测序条件，用于分析暴露于慢性炎症的组织中的单细胞基因表达和表观基因组变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹島秀幸;牛島俊和
• 通讯作者: 牛島俊和

エピジェネティック制御因子は異常メチル化に抵抗性だが、SETD6は胃がんにおいてメチル化サイレンシングされる

表观遗传调节因子对异常甲基化具有抵抗力，但 SETD6 在胃癌中是甲基化沉默的

• 发表时间: 2021
• 作者: Takeshima H;Nishiyama K and Ushijima T
• 通讯作者: Nishiyama K and Ushijima T

Single cell analysis of gene expression and epigenomic changes by optimization of Paired-seq.

通过优化配对序列对基因表达和表观基因组变化进行单细胞分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sasaki Ryu;Nagata Kazuyoshi;Fukushima Masanori;Haraguchi Masafumi;Miuma Satoshi;Miyaaki Hisamitsu;Soyama Akihiko;Hidaka Masaaki;Eguchi Susumu;Shigeno Masaya;Yamashima Mio;Yamamichi Shinobu;Ichikawa Tatsuki;Kugiyama Yuki;Yatsuhashi Hiroshi;Nakao Kazuhiko;Hideyuki Takeshima and Toshikazu Ushijima
• 通讯作者: Hideyuki Takeshima and Toshikazu Ushijima

シングルセルレベルでの遺伝子発現・エピゲノム変化同時解析を目指したPaired-seqの最適化.

优化配对序列，在单细胞水平上同时分析基因表达和表观基因组变化。

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹島秀幸;牛島俊和
• 通讯作者: 牛島俊和

Low-dose DNA demethylating therapy induces reprogramming of diverse cancer-related pathways at the single-cell level.

• DOI: 10.1186/s13148-020-00937-y
• 发表时间: 2020-09-21
• 期刊: Clinical epigenetics
• 影响因子: 5.7
• 作者: Takeshima H;Yoda Y;Wakabayashi M;Hattori N;Yamashita S;Ushijima T
• 通讯作者: Ushijima T