权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

新規薬物送達法を用いた肝がん特異的解糖系阻害とがん免疫応答効率化に関する研究開発

利用新的药物递送方法研究和开发肝癌特异性糖酵解抑制和有效的癌症免疫反应

基本信息

批准号：
21K07925
负责人：
仁科惣治
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kawasaki Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07925/
关键词：
肝細胞癌解糖系阻害剤 2DG ナノ粒子 PLGA 腫瘍免疫

项目摘要

【がん微小環境での解糖系阻害による抗腫瘍免疫活性化機構の統括的評価】・腫瘍血管内皮細胞の一部は腫瘍関連線維芽細胞（CAF）に形質転換される(血管内皮間葉転換；EndMT)。CAFはケモカインCCL2(MCP1)を分泌することによりがん組織へT腫瘍関連マクロファージ（TAM)を誘導促進し、腫瘍免疫逃避機構を形成する。そこで、グルコースが腫瘍血管内皮細胞から CAFへのEndMT誘導、およびTAM誘導性ケモカインCCL2分泌を促進するか否かを明らかにし、それに対し2DGが ①EndMT抑制作用、および ②CCL2分泌抑制→がん組織へのTAM誘導抑制を介した腫瘍免疫活性化を来たすか否かを検証した。具体的には、血管内皮細胞株(EAhy)に対し、グルコース±2DGを添加し培養後、血管内皮細胞における接着因子、EndMT関連マーカーおよびTAM誘導性ケモカイン(CCL2)の発現を検討したが、2DGの投与で上記の蛋白発現は有意な変化を示さなかった。その実験において、2DGは血管内皮細胞の増殖を抑制することが分かり、2DGが直接的に腫瘍血管内皮細胞に作用し腫瘍血管新生を抑制する可能性が考えられた。・正常免疫能を有する肝発癌マウス［ジエチルニトロサミン（DEN）誘発肝癌マウス］の肝癌組織に対するWestern Blottingにて、2DG-PLGAナノ粒子投与により CD11b+ Myeloid cell（腫瘍免疫抑制系細胞であるM2 TAMもしくはMDSCに発現）の浸潤を抑制し、T2 TAMマーカー（CD63、Arg-1）およびCCL2（TAM誘導性ケモカイン）の腫瘍内発現することを見出した。以上より、2DG-PLGAは何らかの機序でCD11b+ Myeloid cellの浸潤を抑制し、それが肝細胞癌に対する抗腫瘍免疫活性化の一機序である可能性が考えられた。

【Combined review of microenvironmental glycolytic system blocking anti-tumor immune activation mechanism】・Cellulon-associated fibroblasts (CAF), a part of tumor vascular endothelial cells, are characterized by endothelial-mesenchymal transfer (EndMT). CAF's CCL2(MCP1)-secreting tissue is a tumor-associated tumor-associated protein CCL2(MCP1) that induces and promotes the formation of tumor immune evasion mechanism.そこで、グルコースがtumor vascular endothelial cells からCAFへのEndMT induction, およびTAM-induced ケモカインCCL2 secretion を promotion するかNO かを明らかにし, それに対し2DGが ①EndMT inhibition, および② CCL2 secretion inhibition → Inhibition of TAM induction in tissues and immune activation of tumors and inflammation. Specifically, vascular endothelial cell line (EAhy) に対し, vascular endothelial cell strain (EAhy) に対し, vascular endothelial cell における adhesion factor, and EndMT after culture with addition of グルコース±2DGをマーカーおよびTAM inducible ケモカイン(CCL2)の発appearsを検questionしたが, 2DG's investment and で above record のprotein 発appears は intentional な変化をshows さなかった.その実験において, 2DG は The proliferation of vascular endothelial cells is inhibited することが分かり, 2DG The possibility of direct action on tumor vascular endothelial cells and inhibition of tumor angiogenesis has been investigated.・Normal immune function can lead to hepatocellular carcinoma (hepatocellular carcinoma) [hepatocellular carcinoma (DEN) induced liver cancer (hepatocellular carcinoma)] and liver cancer tissue Western Blotting, 2DG-PLGA nanoparticle administration, CD11b+ Myeloid cell (tumor immunosuppressive cell M2 TAM, MDSC), infiltration suppression, T2 TAM マーカー (CD63, Arg-1) およびCCL2 (TAM-induced ケモカイン) の tumour-inducible disease appears することを见出した. The above results show that 2DG-PLGA can inhibit the infiltration of CD11b+ Myeloid cells and the possibility of activating anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma can be considered.