新規薬物送達法を用いた肝がん特異的解糖系阻害とがん免疫応答効率化に関する研究開発

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【がん微小環境での解糖系阻害による抗腫瘍免疫活性化機構の統括的評価】・腫瘍血管内皮細胞の一部は腫瘍関連線維芽細胞（CAF）に形質転換される(血管内皮間葉転換；EndMT)。CAFはケモカインCCL2(MCP1)を分泌することによりがん組織へT腫瘍関連マクロファージ（TAM)を誘導促進し、腫瘍免疫逃避機構を形成する。そこで、グルコースが腫瘍血管内皮細胞から CAFへのEndMT誘導、およびTAM誘導性ケモカインCCL2分泌を促進するか否かを明らかにし、それに対し2DGが ①EndMT抑制作用、および ②CCL2分泌抑制→がん組織へのTAM誘導抑制を介した腫瘍免疫活性化 を来たすか否かを検証した。具体的には、血管内皮細胞株(EAhy)に対し、グルコース±2DGを添加し培養後、血管内皮細胞における接着因子、EndMT関連マーカーおよびTAM誘導性ケモカイン(CCL2)の発現を検討したが、2DGの投与で上記の蛋白発現は有意な変化を示さなかった。その実験において、2DGは血管内皮細胞の増殖を抑制することが分かり、2DGが直接的に腫瘍血管内皮細胞に作用し腫瘍血管新生を抑制する可能性が考えられた。・正常免疫能を有する肝発癌マウス［ジエチルニトロサミン（DEN）誘発肝癌マウス］の肝癌組織に対するWestern Blottingにて、2DG-PLGAナノ粒子投与により CD11b+ Myeloid cell（腫瘍免疫抑制系細胞であるM2 TAMもしくはMDSCに発現）の浸潤を抑制し、T2 TAMマーカー（CD63、Arg-1）およびCCL2（TAM誘導性ケモカイン）の腫瘍内発現することを見出した。以上より、2DG-PLGAは何らかの機序でCD11b+ Myeloid cellの浸潤を抑制し、それが肝細胞癌に対する抗腫瘍免疫活性化の一機序である可能性が考えられた。