NASH発症進展におけるp62の役割 - 脂肪酸代謝の臓器連関から視た解析

p62在NASH发生发展中的作用——从器官相关脂肪酸代谢角度分析

• 批准号: 21K07933
• 负责人: 岡田 浩介
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07933/
• 关键词: NASH; p62; LC3; autophagy; lipophagy; 脂肪酸; 非アルコール性脂肪性肝炎; 肝硬変; 肝癌; 脂肪酸代謝; 臓器連関

肝細胞特異的p62レスキューマウスでは，p62-KO，脂肪細胞特異的p62レスキューマウス，マクロファージ特異的p62レスキューマウスと比較して，NASHの進行が軽減することを昨年報告した．肝組織の解析では，中性脂肪および全体の脂肪酸含有量は，4系統のマウスの間で大きな変化を認めなかったものの，脂肪酸のうちpalmitic acid（PL）とoleic acid（OL）の分画が，p62-KO と比較してp62-H resでは抑制されていた．培養肝細胞（Hepa1-6）を用いた解析では，PL，OLいずれの脂肪酸の暴露によっても野生型細胞（WT）ではp62タンパク発現の増加が認められた．また，WTと比較してp62をノックアウトした細胞（p62-KO）では，lipophagyに関わるLC3の基礎発現が増加し，更にPLおよびOLの暴露によるLC3発現の増加が顕著であり，p62の欠失によりautophagy/lipophagyの障害が惹起されている可能性が示唆された．ヒト肝臓標本を用いてLC3Aの免疫組織学的解析を行った．LC3Aは，NASHおよび慢性C型肝炎の非癌部で発現が低下しており，その発現と染色局在の変化は，病理学的な肝炎症および線維化と有意な相関が認められた．また，LC3Aの細胞質外への局在変化は，血小板数およびPT%など，肝予備能と相関を認めた．一方，LC3Aの発現強度および局在は，癌の病理学的な悪性度やT因子，腫瘍マーカーなどと関連は認められなかった．P62に加え，LC3Aの発現や局在が，肝炎症，線維化や肝予備能と関連する本研究の結果より，autophagy障害が肝炎と肝硬変の進展に関与し，肝癌の発症につながる可能性が示唆された．

Hepatocyte-specific p62 レスキューマウスでは, p62-KO, adipocyte-specific p62 レスキューマウス, マクロファージSpecific p62 レスキューマウスと comparison して, NASH の carried out が軽 minus することをlast year's report した. The analysis of liver tissue, the content of fatty acids in the whole body of neutral fat, the amount of fatty acids in the 4-system system, the amount of fatty acids in the palm Acid (PL) and oleic acid (OL) are separated, p62-KO is compared, p62-H res is suppressed, and p62-KO is suppressed. Cultured hepatocytes (Hepa1-6) using いたanalyzed では, PL, OL いずれのFA のExpose wild-type cells (WT) and expose them to WT cells.また, WT と comparison してp62 をノックアウトしたcell (p62-KO) では, lipophagy に关わるLC3 のbasic 発appear がincrease し, PL およびOLの出によるLC3発appearsのincreaseが顕有であり, p62の无不了によりautophagy/lipophagyのobstacle がcauses されているpossibility がshows instigation された． Immunohistological analysis of liver tissue specimens using LC3A was carried out. LC3A は, NASH および Chronic hepatitis C の non-cancerous part で発appears が しており, その発Nowadays, the staining bureau is changing, and pathological hepatitis has become line-dimensional and is related to the disease. Therefore, the extracytoplasmic localization of LC3A is changing, the platelet count is related to PT%, and the liver function is related to the recognition. On the one hand, the intensity of LC3A is limited, the pathological properties of cancer are related to the T factor, and the tumor is related to the disease. P62 is added, the localization of LC3A is present, hepatic inflammation, linear dimensional change and liver preparatory energy are related to the results of this study, The autophagy barrier is related to the progression of hepatitis and liver cirrhosis, and the possibility of liver cancer is not related to the disease.

项目成果

慢性肝疾患と肝癌の進行における酸化ストレスセンサーKEAP1-NRF2システムの役割

氧化应激传感器KEAP1-NRF2系统在慢性肝病和肝癌进展中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 川口和紀;下出哲弘;金子周一;岡田浩介，陶 経緯，綿引隆久，山本雅一，有泉俊一，正田純一.
• 通讯作者: 岡田浩介，陶 経緯，綿引隆久，山本雅一，有泉俊一，正田純一.

第108回消化器病学会総会，東京

第 108 届日本胃肠病学会年会，东京

• 发表时间: 2022
• 作者: Naitoh I;Kamisawa T;Tanaka A;Nakazawa T;Kubota K;Takikawa H;Unno M;Masamune A;Kawa S;Nakamura S;Okazaki K; collaborators.;ヘリコバクターピロリ未感染予測式による未感染診断精度の妥当性の検討
• 通讯作者: ヘリコバクターピロリ未感染予測式による未感染診断精度の妥当性の検討

p62およびNrf2遺伝子二重欠失マウスは，腸内細菌叢の変化に関連したlipopolysaccharide増加により脂肪性肝炎を自然発症する

p62 和 Nrf2 基因双缺失的小鼠由于与肠道菌群变化相关的脂多糖增加而自发发生脂肪性肝炎。

• 发表时间: 2021
• 作者: Rimini M;Persano M;Tada T;Suda G;Shimose S;Kudo M;Cheon J;Finkelmeier F;Lim HY;Presa J;Masi G;Yoo C;Lonardi S;Piscaglia F;Kumada T;Sakamoto N;Iwamoto H;Aoki T;Chon HJ;Himmelsbach V;Pressiani T;Montes M;Vivaldi C;Solda C;Hiraoka A;岡田浩介，綿引隆久，正田純一
• 通讯作者: 岡田浩介，綿引隆久，正田純一

非アルコール性脂肪性肝炎に対する筋Nrf2の防御的役割

肌肉Nrf2对非酒精性脂肪性肝炎的保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Hashimoto S;Shirasaki T;Yamashita T;Iwabuchi S;Suzuki Y;Takamura Y;Ukita Y;Deshimaru S;Okayama T;Ikeo K;Kuroki K;Kawaguchi K;Mizukoshi E;Matsushima K;Honda M;Kaneko S;三浦 征，岡田 浩介，石井 亜紀子，綿引 隆久，陶 経緯，正田 純一
• 通讯作者: 三浦 征，岡田 浩介，石井 亜紀子，綿引 隆久，陶 経緯，正田 純一

ヒト慢性肝疾患と肝癌の進行おける KEAP1-NRF2 システムの役割

KEAP1-NRF2系统在人类慢性肝病和肝癌进展中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 堀内 浩;揚妻正和;石田順子;Dennis Cheung;澤田和明;鍋倉淳一;陶 経緯,岡田浩介,綿引隆久,鈴木英雄,有泉俊一,正田純一
• 通讯作者: 陶 経緯,岡田浩介,綿引隆久,鈴木英雄,有泉俊一,正田純一