NASH発症進展におけるp62の役割 - 脂肪酸代謝の臓器連関から視た解析

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肝細胞特異的p62レスキューマウスでは，p62-KO，脂肪細胞特異的p62レスキューマウス，マクロファージ特異的p62レスキューマウスと比較して，NASHの進行が軽減することを昨年報告した．肝組織の解析では，中性脂肪および全体の脂肪酸含有量は，4系統のマウスの間で大きな変化を認めなかったものの，脂肪酸のうちpalmitic acid（PL）とoleic acid（OL）の分画が，p62-KO と比較してp62-H resでは抑制されていた．培養肝細胞（Hepa1-6）を用いた解析では，PL，OLいずれの脂肪酸の暴露によっても野生型細胞（WT）ではp62タンパク発現の増加が認められた．また，WTと比較してp62をノックアウトした細胞（p62-KO）では，lipophagyに関わるLC3の基礎発現が増加し，更にPLおよびOLの暴露によるLC3発現の増加が顕著であり，p62の欠失によりautophagy/lipophagyの障害が惹起されている可能性が示唆された．ヒト肝臓標本を用いてLC3Aの免疫組織学的解析を行った．LC3Aは，NASHおよび慢性C型肝炎の非癌部で発現が低下しており，その発現と染色局在の変化は，病理学的な肝炎症および線維化と有意な相関が認められた．また，LC3Aの細胞質外への局在変化は，血小板数およびPT%など，肝予備能と相関を認めた．一方，LC3Aの発現強度および局在は，癌の病理学的な悪性度やT因子，腫瘍マーカーなどと関連は認められなかった．P62に加え，LC3Aの発現や局在が，肝炎症，線維化や肝予備能と関連する本研究の結果より，autophagy障害が肝炎と肝硬変の進展に関与し，肝癌の発症につながる可能性が示唆された．