活性化肝星細胞におけるSOCS3のエピジェネティック抑制とSTAT3の活性化亢進

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ヒト肝星細胞株であるLX2細胞並びにHHSteCs細胞をTGF-β存在下で2継代以上培養することで両細胞に活性化（myofibroblast様形質転換）が誘導され、それが維持された。加えて、αSMAの発現、I型コラーゲン産生が確認された。さらに、JAK2-STAT3シグナルも肝星細胞の活性化に関与していることから、リガンドであるIL-6が肝星細胞の活性化にTGF-βと相加的に作用しうるか検討するため、TGF-βで活性化を誘導した肝星細胞株にIL-6を添加したところ、IL-6濃度依存的にJAK2-STAT3シグナルの活性化が確認され、αSMA発現量、I型コラーゲン産生量が増加することが確認された。一方、TGF-β によって活性化が維持された肝星細胞におけるSOCS3の発現量を活性化前と比較したところ、軽度ながら、活性化肝星細胞においてSOCS3の発現低下が認められた。加えて、IL-6添加によるSOCS3の発現量変化も検討したところ、SOCS3の発現誘導は認めず、JAK2-STAT3シグナルに対するネガティブフィードバック経路が作動していないことが示唆された。現在、このSOCS3の発現低下ならびにフィードバック不応が、メチル化によるエピジェネティックな抑制であるかについて、以下の検討を行っている。メチル化によるエピジェネティックな抑制を明らかにするため、脱メチル化剤の5-aza処理を行うことでSOCS3の発現が回復するか否かを検討したところ、発現の回復とIL-6添加による発現誘導が認められた。同時にαSMA発現量、I型コラーゲン産生量の低下が認められた。現在、活性化前後のSOCS3遺伝子プロモーター領域のメチル化の解析と活性化前後のDNA methyltransferaseの発現変化を検討中である。